線粒體自噬是線粒體質(zhì)量控制的核心機制，通過選擇性清除受損線粒體維持細胞穩(wěn)態(tài)，其功能缺陷與帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等多種神經(jīng)退行性疾病密切相關。 PINK1-Parkin 介導的線粒體自噬高度依賴于核心激酶 TBK1 及其下游自噬受體 OPTN 的激活【1, 2】，然而 TBK1 在線粒體自噬進程中的上游調(diào)控機制尚未完全闡明。 cGAS-STING 通路作為機體感知胞質(zhì) DNA 并啟動天然免疫應答的核心信號軸，近年來的多項研究揭示其具有調(diào)控自噬體與溶酶體生物發(fā)生的非經(jīng)典生物學功能【3-5】，但該通路能否響應線粒體損傷 信號 以調(diào)控線粒體自噬 ， 仍是領域內(nèi)尚未闡明的科學問題。

近日，中山大學中山醫(yī)學院盧廣團隊在Cell Reports發(fā)表題為STING-OPTN signaling confers cytoprotection through TBK1-dependent mitophagy的研究論文。該研究系統(tǒng)闡明了cGAS-STING通路作為上游信號通過TBK1-OPTN環(huán)路調(diào)控PINK1-Parkin依賴的線粒體自噬發(fā)揮細胞保護作用的非經(jīng)典功能。

研究團隊首先發(fā)現(xiàn)，線粒體自噬起始的 TBK1 Ser172 磷酸化修飾嚴格依賴于 cGAS-STING 信號。通過化學抑制劑、 RNA 干擾及 CRISPR/Cas9 基因敲除等多種策略驗證，抑制 cGAS 或 STING 均能顯著削弱線粒體損傷誘導的 TBK1 激活。更為重要的是，研究發(fā)現(xiàn)線粒體損傷條件下 STING 呈現(xiàn)出區(qū)別于經(jīng)典天然免疫激活模式的行為特征。與病毒感染時 STING 轉(zhuǎn)位至高爾基體不同，受損線粒體能夠特異性招募 STING ，并進一步形成包含 TBK1 和 OPTN 的信號復合體。該發(fā)現(xiàn)揭示了 STING 在非免疫應激條件下全新的亞細胞定位及功能模式。

進一步機制研究表明，線粒體損傷條件下 cGAS-STING 通路的激活依賴于 VCP/p97- 泛素蛋白酶體介導的線粒體外膜蛋白降解，而非經(jīng)典的 mtDNA 釋放途徑（如 mPTP 、 VDAC 、 BAX/BAK 孔道）。過表達核酸外切酶 TREX1 清除胞質(zhì) DNA 亦不影響該過程，提示這一過程并不依賴于傳統(tǒng)意義上的胞質(zhì) DNA 積累，可能存在一條有別于經(jīng)典 mtDNA 釋放的 STING 激活通路。具體而言，線粒體損傷后 PINK1-Parkin 信號快速激活，介導線粒體外膜蛋白發(fā)生 K48 連接的多聚泛素化修飾；隨后 AAA+ ATP 酶 VCP/p97 被招募至受損線粒體，利用 ATP 水解提供的能量提取泛素化外膜蛋白并遞送至蛋白酶體降解。該過程是 STING 在線粒體上募集與活化的必要前提。此前， VCP 復合物主要被認為通過介導 MFN1/2 、 TOMM20 等線粒體外膜蛋白的降解促進線粒體自噬【6, 7】。本研究進一步豐富了 VCP/p97 在線粒體自噬中的功能，揭示其是連接線粒體損傷與 STING 信號激活的重要樞紐。

STING 定位于受損線粒體后，通過促進 TBK1 Ser172 位點自磷酸化激活其激酶活性，進而介導下游自噬受體 OPTN 的 Ser177 位點磷酸化，顯著增強 OPTN 向受損線粒體的招募能力。功能實驗顯示，干擾 cGAS-STING-TBK1 軸活性顯著降低 LC3 脂質(zhì)化水平及自噬體數(shù)量，提示該通路通過 TBK1-OPTN 軸促進自噬體形成。功能上， mito-Keima 實驗、免疫熒光及蛋白印跡分析表明，干擾 cGAS-STING-TBK1 軸活性顯著抑制受損線粒體的自噬性清除，表明 cGAS-STING 通路正向調(diào)控 PINK1-Parkin 介導的線粒體自噬。

細胞功能實驗結(jié)果顯示，干擾 STING 或 OPTN 功能均顯著加劇線粒體損傷誘導的細胞凋亡，而僅凋亡抑制劑 z-VAD-FMK 和活性氧清除劑 NAC 可完全逆轉(zhuǎn)該現(xiàn)象。這表明 STING-OPTN 軸通過精準調(diào)控線粒體自噬發(fā)揮抗氧化損傷及促細胞存活的保護性功能。當該軸功能受損時，細胞將無法通過線粒體自噬緩解線粒體應激，進而啟動凋亡程序?qū)е录毎劳觥＿@一發(fā)現(xiàn)與 STING 在天然免疫中經(jīng)典的促炎、促死亡作用形成對比，體現(xiàn)了 cGAS-STING 通路在不同細胞應激條件下的多重調(diào)控角色。

綜上所述，本研究揭示了cGAS-STING通路在線粒體自噬中的非經(jīng)典功能：在PINK1-Parkin協(xié)同VCP介導線粒體外膜破裂后，cGAS-STING軸感知線粒體損傷信號并通過激活TBK1-OPTN軸促進損傷線粒體的自噬性包裹與清除，進而在線粒體穩(wěn)態(tài)及細胞存活中發(fā)揮保護性作用。這一發(fā)現(xiàn)拓展了 cGAS-STING 通路的非經(jīng)典生物學功能，將固有免疫與線粒體質(zhì)量控制聯(lián)系起來，為理解線粒體功能障礙相關疾病的發(fā)病機制及干預策略提供了新的理論依據(jù)。

中山大學中山醫(yī)學院碩士研究生黃澤波、博士研究生林錦怡、碩士研究生成靈駿及吳勇博士為該論文共同第一作者。中山大學中山醫(yī)學院盧廣副教授為該論文通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117515

制版人： 十一

參考文獻

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