來(lái)源：市場(chǎng)資訊

（來(lái)源：小張聊科研）

今天通過(guò)一篇中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院國(guó)家癌癥中心/國(guó)家臨床研究中心/癌癥醫(yī)

有很多粉絲關(guān)注線粒體功能障礙，今天我們就來(lái)看一篇發(fā)表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的綜述：Mitochondrial dysfunction: mechanisms and advances in therapy，線粒體功能障礙：機(jī)制及治療進(jìn)展。

這篇綜述的核心內(nèi)容聚焦于線粒體功能障礙的機(jī)制及其在治療中的最新進(jìn)展。線粒體是細(xì)胞內(nèi)的能量工廠，其功能障礙與多種常見(jiàn)疾病密切相關(guān)，包括心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征和癌癥。文章詳細(xì)探討了線粒體功能障礙的多面性及其在疾病中的復(fù)雜作用機(jī)制，并綜述了當(dāng)前針對(duì)線粒體功能障礙的治療策略。

線粒體功能障礙的復(fù)雜性在于其多樣的表型和難以捉摸的閾值，這使得我們對(duì)其在疾病中的貢獻(xiàn)的理解變得復(fù)雜。盡管如此，線粒體仍然是最重要的治療靶點(diǎn)之一。近年來(lái)，針對(duì)線粒體功能障礙的治療策略不斷涌現(xiàn)，并已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這些策略包括使用健康的線粒體來(lái)補(bǔ)充或替換受損的線粒體，并在多種疾病的臨床前試驗(yàn)中顯示出潛力。線粒體的組成部分，如線粒體DNA（mtDNA）、線粒體定位的微小RNA和相關(guān)蛋白，也可以作為增強(qiáng)免疫代謝疾病和組織損傷中線粒體功能的潛在治療劑。

線粒體功能障礙的機(jī)制

線粒體功能障礙的機(jī)制涉及多個(gè)方面，包括生物能量學(xué)、氧化應(yīng)激、鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)、線粒體動(dòng)力學(xué)異常和質(zhì)量控制機(jī)制。這些機(jī)制在多種疾病中發(fā)揮作用，例如缺血/再灌注損傷、神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征和非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）。

治療策略

文章總結(jié)了當(dāng)前針對(duì)線粒體功能障礙的治療策略，包括飲食補(bǔ)充劑和靶向治療。飲食補(bǔ)充劑如輔酶Q10、N-乙酰半胱氨酸（NAC）和MitoQ等已被研究用于減輕氧化應(yīng)激和改善線粒體功能。靶向治療則包括使用小分子藥物直接調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)、增強(qiáng)生物發(fā)生和減輕氧化應(yīng)激。此外，基因替代療法和基因編輯技術(shù)也為治療遺傳性線粒體缺陷提供了希望。

線粒體移植

線粒體移植作為一種新興的治療策略，通過(guò)將健康的線粒體移植到受損的細(xì)胞中，以恢復(fù)線粒體功能。這一策略在多種動(dòng)物模型中顯示出良好的效果，并在一些兒科患者中進(jìn)行了嘗試。然而，線粒體移植的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨挑戰(zhàn)，包括線粒體活力不穩(wěn)定、細(xì)胞內(nèi)化效率低和治療效果短暫等問(wèn)題。

下面我們通過(guò)文章的Figure看一下。

圖 2：線粒體活動(dòng)的示意圖。線粒體在細(xì)胞中的多重功能和行為。線粒體不僅是細(xì)胞的能量工廠，還參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞間信號(hào)傳遞以及細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控。線粒體通過(guò)其動(dòng)態(tài)過(guò)程（如融合與分裂）、質(zhì)量控制機(jī)制（如自噬和蛋白降解）以及與細(xì)胞核的協(xié)同作用來(lái)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。圖中還展示了線粒體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，包括線粒體內(nèi)外膜、膜電位、線粒體DNA（mtDNA）的維持和蛋白質(zhì)合成等關(guān)鍵過(guò)程。此外，線粒體在能量代謝中的核心作用也得到了體現(xiàn)，包括三羧酸循環(huán)（TCA cycle）和氧化磷酸化（OXPHOS）過(guò)程，以及脂肪酸和谷氨酰胺的代謝途徑。這些功能和行為的協(xié)調(diào)作用使線粒體成為細(xì)胞內(nèi)不可或缺的細(xì)胞器。

圖 3：細(xì)胞信號(hào)通路匯聚于線粒體。多種細(xì)胞信號(hào)通路匯聚于線粒體，強(qiáng)調(diào)了線粒體在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)中的核心作用。圖中展示了鈣離子穩(wěn)態(tài)、能量和營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)（通過(guò)AMPK、mTOR和Sirtuins）、先天免疫反應(yīng)（通過(guò)cGAS-STING、炎癥體和TLR9）、凋亡調(diào)控、未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）以及細(xì)胞衰老誘導(dǎo)等關(guān)鍵信號(hào)通路。這些通路通過(guò)線粒體的信息處理系統(tǒng)（MIPS）將離子、蛋白質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量狀態(tài)的復(fù)雜組合解碼為靶向的基因程序，從而引發(fā)細(xì)胞增殖、分化、收縮、分泌和凋亡等適應(yīng)性反應(yīng)，對(duì)生物體的生存和進(jìn)化適應(yīng)性至關(guān)重要。

圖 4：線粒體功能障礙在疾病發(fā)病機(jī)制中的機(jī)制?？偨Y(jié)了線粒體功能障礙在多種疾病發(fā)病機(jī)制中的多種機(jī)制。圖中展示了六個(gè)關(guān)鍵的線粒體功能障礙過(guò)程：1）缺血/再灌注損傷中的反向電子傳遞（RET），導(dǎo)致ROS過(guò)度產(chǎn)生，可能損傷mtDNA；2）阿爾茨海默病（AD）和帕金森?。≒D）中蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和翻譯錯(cuò)誤的積累；3）線粒體動(dòng)力學(xué)失衡，通過(guò)ROS、Ca2+和Aβ影響線粒體形態(tài)和功能；4）多種通透性轉(zhuǎn)換孔導(dǎo)致線粒體內(nèi)容物釋放，啟動(dòng)細(xì)胞死亡；5）代謝失調(diào)導(dǎo)致能量失衡，加劇胰島素抵抗；6）線粒體基因組不穩(wěn)定導(dǎo)致基因表達(dá)改變和線粒體功能衰竭。這些機(jī)制共同強(qiáng)調(diào)了線粒體在細(xì)胞健康和多種疾病發(fā)病機(jī)制中的核心作用，并指出了潛在的治療靶點(diǎn)。

圖 5：線粒體及其成分移植的治療應(yīng)用?？偨Y(jié)了線粒體及其成分移植在不同疾病中的治療效果。圖中展示了從不同組織和細(xì)胞來(lái)源的線粒體及其成分，對(duì)線粒體水平（灰色箭頭）的影響。增加的改變用向上箭頭表示，減少的改變用向下箭頭表示。線粒體移植通?；謴?fù)受損線粒體的ATP生產(chǎn)能力并減少ROS產(chǎn)生。此外，線粒體移植通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)色氨酸-IDO-Kyn通路，改善精神障礙和衰老的認(rèn)知表現(xiàn)。在四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的肝損傷中，移植的線粒體通過(guò)觸發(fā)UPRmt通路增加一系列抗氧化酶，改善OXPHOS功能。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）還通過(guò)微小RNA轉(zhuǎn)移抑制巨噬細(xì)胞的TLR信號(hào)傳導(dǎo)，減少炎癥反應(yīng)。