過去兩周，生物制藥領(lǐng)域最受關(guān)注的事情莫過于在 2026 年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上公布的胰腺癌口服新藥 daraxonrasib 的數(shù)據(jù)：經(jīng)過治療的晚期胰腺癌患者，死亡風(fēng)險降低 60%，中位總生存期為 13.2 個月，整整翻了一倍。

在這之前，禮來的 VERVE-102 項(xiàng)目數(shù)據(jù)顯示，僅需單次輸注，即可對人體肝臟內(nèi)的 DNA 進(jìn)行活體編輯，使 PCSK9 蛋白水平降低高達(dá) 88%，低密度脂蛋白（LDL）降低高達(dá) 62%，且療效維持一年以上。

作為生物技術(shù)領(lǐng)域的風(fēng)險投資人、癌癥生物學(xué)家，Liang Chang 對于這些進(jìn)展同樣倍感興奮。他在哈佛大學(xué)獲得癌癥生物學(xué)博士學(xué)位，同時，Liang Chang 也是一名 AI 重度使用者，在過去短短兩個月里，他消耗了價值高達(dá) 1.4 萬美元的 Token。

在人工智能和科技領(lǐng)域，存在著名的“縮放定律（Scaling Law）”，即投入的算力、數(shù)據(jù)越多，模型的能力就越強(qiáng)，呈現(xiàn)指數(shù)級增長。

但在制藥領(lǐng)域，他提出了一個反向判斷：AI 在短期內(nèi)可能更多是造成研發(fā)管線的擁擠，而不是直接大幅提高藥物獲批的最終成功率。他認(rèn)為生物學(xué)與新藥研發(fā)領(lǐng)域存在“反縮放定律”（Anti-Scaling Law），即第一個成功往往消耗了該領(lǐng)域最容易、最有價值的靶點(diǎn)，后續(xù)靶點(diǎn)會越來越難，沒有復(fù)利，只有衰減。

（來源：Liang's AIxBIO foundry）

科技行業(yè)的縮放定律，為什么不能直接套到生物學(xué)

如果只看表面，daraxonrasib 和 VERVE-102 這兩個項(xiàng)目的結(jié)果確實(shí)容易讓人陷入樂觀情緒：既然 RAS 和 PCSK9 這樣的重大靶點(diǎn)都出現(xiàn)了突破，那么在 AI 加持下，未來藥物研發(fā)豈不是能夠取得更大的突破？未來 5-10 年，是不是會有一批類似成果不斷涌現(xiàn)？

作者的回答很謹(jǐn)慎。他認(rèn)為，這兩個項(xiàng)目數(shù)據(jù)當(dāng)然值得興奮，但不能簡單推導(dǎo)出 AI 會讓藥物研發(fā)像軟件一樣規(guī)?；Ｔ蚝苤苯樱篟AS 和 PCSK9 并不是 AI 剛剛發(fā)現(xiàn)的新靶點(diǎn)，它們是生物醫(yī)藥領(lǐng)域最古老、最明確、最被反復(fù)研究的靶點(diǎn)之一。

（來源：Liang's AIxBIO foundry）

科技行業(yè)的增長邏輯，通常建立在可復(fù)制性之上。一個產(chǎn)品模型被驗(yàn)證后，可以迅速擴(kuò)展到更多用戶、更多場景、更多國家。用戶越多，數(shù)據(jù)越多；數(shù)據(jù)越多，模型越好；模型越好，又會吸引更多用戶。這個循環(huán)可以復(fù)利式增長。

但藥物研發(fā)不是這樣。在生物學(xué)里，第一個被驗(yàn)證的靶點(diǎn)，往往不是隨機(jī)選出來的。它之所以被最先驗(yàn)證，是因?yàn)樗緛砭陀凶顝?qiáng)的人體遺傳學(xué)證據(jù)、最清晰的疾病關(guān)聯(lián)、最明確的商業(yè)價值，或者最值得長期投入的科學(xué)理由。

這就是作者所謂的“反縮放定律”：在生物學(xué)里，第一場勝利并不意味著后面也能勝利。相反，它可能意味著最明顯、最強(qiáng)信號、最值得攻克的機(jī)會已經(jīng)被消耗掉了。第二個靶點(diǎn)更難，后面會越來越難。

這與互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)的直覺完全相反?；ヂ?lián)網(wǎng)里的一個成功產(chǎn)品可以復(fù)制到相鄰場景，但藥物研發(fā)里的一個成功靶點(diǎn)，并不意味著相鄰靶點(diǎn)也同樣有效。疾病機(jī)制、組織環(huán)境、患者差異、毒性窗口、給藥路徑、代謝特征，每一項(xiàng)都可能讓看起來相近的問題變成完全不同的問題。

所以，AI 制藥如果沿用科技行業(yè)的規(guī)?；胂?，就很容易高估自己的能力。模型可以遷移，生物學(xué)不一定能遷移；工程經(jīng)驗(yàn)可以復(fù)用，但人體內(nèi)的因果機(jī)制不一定能復(fù)用。

真正稀缺的不是模型，而是可靠的生物學(xué)靶點(diǎn)

作者在文章中提出的一個重要判斷是：好靶點(diǎn)極其稀缺。

人類大約有 2 萬個蛋白編碼基因，其中可能有 3,000 到 6,000 個在傳統(tǒng)意義上具備一定成藥性，而真正擁有獲批對應(yīng)藥物的靶點(diǎn)，僅僅只有 700 個左右。每一個階段的跨越，都伴隨著數(shù)量級的銳減。

更重要的是，這些被留下來的靶點(diǎn)并不是隨機(jī)樣本，而是生物學(xué)證據(jù)最強(qiáng)、最容易被理解、最容易被驗(yàn)證的一批。2024 年，一項(xiàng)關(guān)于遺傳優(yōu)先級的實(shí)證研究發(fā)現(xiàn)，排名前 0.28% 的頂級靶點(diǎn)，從 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)一路過關(guān)斬將最終獲批的概率，要比普通靶點(diǎn)高出近 9 倍。

（來源：Liang's AIxBIO foundry）

PCSK9 就是一個典型案例。它之所以重要，不是因?yàn)槟Ｐ蛷奈墨I(xiàn)里推理出了它，而是因?yàn)槿祟愡z傳學(xué)給出了非常清楚的說明：一些人生來就攜帶 PCSK9 功能缺失變異，這類人群的 LDL 水平更低，冠心病風(fēng)險也顯著下降。

AI 抬高了研發(fā)下限，卻尚未突破成功率上限

事實(shí)上，作者明確承認(rèn) AI 在藥物研發(fā)中有巨大價值。

從一個靶點(diǎn)到一款藥物，中間有大量工程環(huán)節(jié)：尋找苗頭化合物，優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，預(yù)測蛋白結(jié)構(gòu)，設(shè)計抗體或小分子，改善成藥性，評估藥物代謝動力學(xué)，設(shè)計實(shí)驗(yàn)，優(yōu)化生產(chǎn)工藝，篩選適應(yīng)癥，設(shè)計臨床試驗(yàn)，提高運(yùn)營效率。這些環(huán)節(jié)中，AI 都可能顯著提高效率。

AlphaFold 對蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測的推動，就是一個典型例子。今天，大量公司正在嘗試使用 AI 預(yù)測抗體結(jié)合、優(yōu)化成藥性特征、生成新分子結(jié)構(gòu)、提高篩選效率。

但作者提醒道：藥物研發(fā)里有一層絕非工程學(xué)所能解決的，那就是為正確疾病選擇正確靶點(diǎn)。新藥研發(fā)真正的考驗(yàn)往往是針對患者開展的 Ⅱ 期臨床概念驗(yàn)證（Phase 2 PoC）試驗(yàn)，到了這個階段，藥物必須面對真實(shí)患者、真實(shí)疾病、真實(shí)人體復(fù)雜性。

（來源：Liang's AIxBIO foundry）

而這一階段的數(shù)據(jù)多年來幾乎毫無起色：一款藥物從步入臨床試驗(yàn)到最終獲批上市的成功率，在 2014 年大約是 10%，而到了 2020 年這一數(shù)字甚至降到了接近 8%。在此期間，基因組學(xué)、CRISPR、機(jī)器學(xué)習(xí)等工具快速發(fā)展，但卻始終未能提高這一階段的勝率。

歸根結(jié)底，AI 抬高了工程執(zhí)行的下限，但它尚未突破生物學(xué)規(guī)律的上限。

當(dāng) AI 成為標(biāo)配，熱門靶點(diǎn)會更加擁擠

文章里最值得關(guān)注的一部分內(nèi)容是關(guān)于“擁擠”的判斷。

如果 AI 讓藥物研發(fā)的工程層變得更便宜、更快，但沒有同步擴(kuò)大經(jīng)過驗(yàn)證的靶點(diǎn)池，那么資本和創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)會往哪里去？答案很可能是：更加集中地涌向已驗(yàn)證靶點(diǎn)。

原因并不復(fù)雜。AI 平臺本身已經(jīng)帶有技術(shù)風(fēng)險。如果一個團(tuán)隊(duì)還同時押注一個完全未經(jīng)驗(yàn)證的新靶點(diǎn)，風(fēng)險就會疊加。為了讓融資故事更容易被理解，讓早期結(jié)果更容易被市場接受，理性的選擇往往是把新技術(shù)用在老靶點(diǎn)上。靶點(diǎn)越成熟，投資人越容易理解；已有數(shù)據(jù)越多，AI 越容易訓(xùn)練；臨床路徑越清楚，項(xiàng)目越容易推進(jìn)。

于是，AI 反而可能把行業(yè)推向同一個方向。就 PCSK9 這一個靶點(diǎn)而言，目前已有至少 15 款抗體、10 款 siRNA、4 款 ASO（反義寡核苷酸），以及 5 款口服小分子/環(huán)肽藥物獲得了批準(zhǔn)或已步入臨床階段；而針對 CD19 靶點(diǎn)，更是有超過 300 個不同臨床項(xiàng)目在研：自體 CAR-T、異體 CAR-T、CAR-NK、單抗、T 細(xì)胞銜接器（T-cell engagers）……

（來源：Liang's AIxBIO foundry）

作者認(rèn)為，當(dāng) AI 成為唾手可得的工具，而可用靶點(diǎn)卻依然屈指可數(shù)時，短期內(nèi)的必然結(jié)果，就是引發(fā)一場針對同一批已驗(yàn)證靶點(diǎn)的慘烈價格戰(zhàn)。

如何尋找同類首創(chuàng)的全新靶點(diǎn)？

如果 AI 不能憑空變出真正的新靶點(diǎn)，那 first-in-class（同類首創(chuàng)）靶點(diǎn)到底從哪里來？

作者的答案很明確：最重要的來源是人類遺傳學(xué)，但人類遺傳學(xué)不是坐在電腦前做推理。

你不能靠一個最先進(jìn)的 AI 模型，在已有知識庫上更努力地推理，就找到下一個 PCSK9；也不能單靠所謂虛擬細(xì)胞擾動，在模擬環(huán)境里推出一個足夠可靠的新靶點(diǎn)；必須去真實(shí)世界中測序大量真實(shí)的人，然后做漫長的濕實(shí)驗(yàn)，弄清楚這個遺傳信號到底意味著什么。

（來源：Liang's AIxBIO foundry）

再生元制藥（Regeneron）的 GPR75 就是一個典型案例。為了找到 GPR75 這個靶點(diǎn)（其保護(hù)性突變與更輕的體重相關(guān)，能將肥胖概率降低 54%），他們測序了大約 64 萬個人類外顯子組（exomes）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種保護(hù)性突變在每萬名受試者中僅出現(xiàn)約 4 例——如此微弱的信號，只有在這樣龐大的數(shù)據(jù)規(guī)模下才有可能被捕捉到。

GPR75 是 2021 年被提出的重要肥胖相關(guān)靶點(diǎn)。但五年后，即使已有 3 個平行項(xiàng)目推進(jìn)，仍然還沒有 GPR75 藥物進(jìn)入人體臨床。

治療代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的靶點(diǎn) HSD17B13 也是，這個靶點(diǎn)和代謝相關(guān)脂肪性肝炎相關(guān)。它同樣來自人類遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，目前還沒有獲批藥物，但已經(jīng)有 5 個臨床階段項(xiàng)目和更多臨床前項(xiàng)目。

因此，作者認(rèn)為，靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)絕非終點(diǎn)線，它僅僅是打響了又一個長達(dá)十年的物理世界艱苦鏖戰(zhàn)的發(fā)令槍。

這也是 AI 無法逾越和走捷徑的鴻溝，因?yàn)榻^大多數(shù)同類首創(chuàng)靶點(diǎn)，根本還未曾存在于任何 AI 的訓(xùn)練數(shù)據(jù)之中。它們依然深藏在真實(shí)的臨床隊(duì)列里、在實(shí)驗(yàn)室的試管檢測中，以及無數(shù)科學(xué)家在現(xiàn)實(shí)物理世界里，用歲月和心血筑就的堅(jiān)守之中。

歸根結(jié)底，作者的核心論點(diǎn)是：在科技領(lǐng)域，概念驗(yàn)證（PoC）意味著大功告成；但在生物學(xué)中，概念驗(yàn)證往往意味著九死一生。

他建議保持足夠的謙遜，繼續(xù)扎扎實(shí)實(shí)地去測序、去尋找，并在任何人能夠證明其可行性之前，依然選擇去押注那些看似不露鋒芒、勝算未卜的冷門嘗試。

1.https://liangchang.substack.com/p/the-anti-scaling-law-in-biology-and

運(yùn)營/排版：何晨龍

注：封面/首圖由 AI 輔助生成