撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

你有沒(méi)有想過(guò)，我們身體里每一個(gè)細(xì)胞、每一寸組織，都是由什么構(gòu)成的？基因是藍(lán)圖，但真正“干活”的是蛋白質(zhì)——它們構(gòu)成了我們的肌肉、驅(qū)動(dòng)著神經(jīng)信號(hào)、抵抗著病毒入侵。然而，長(zhǎng)久以來(lái)，我們對(duì)人體蛋白質(zhì)的了解就像一張只有幾座大城市的地圖，很多區(qū)域仍是空白。

2026 年 6 月 17 日，西湖大學(xué)郭天南研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李巖教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)季勇教授、西湖實(shí)驗(yàn)室朱怡研究員作為共同通訊作者（岳靚、姜玟昊、李賽男、羅蒙為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature 上發(fā)表了題為：Spatial distribution of the proteome in the human body and in cancers 的研究論文。

該研究系統(tǒng)性繪制了迄今為止分辨率最高、覆蓋范圍最廣的人體蛋白質(zhì)組空間圖譜。該研究不僅讓我們看清了 13609 種蛋白質(zhì)在全身 58 種主要組織、251 種亞型中的分布，更揭示了它們?cè)?25 種癌癥中的“叛變”模式，為精準(zhǔn)醫(yī)療和藥物開(kāi)發(fā)打開(kāi)了新的大門(mén)，也為未來(lái)的“虛擬細(xì)胞”（AIVC）建模奠定了基礎(chǔ)。

什么是“蛋白質(zhì)組”？為什么它如此重要？

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，我們的基因組像是一本包含約2萬(wàn)個(gè)“食譜”（基因）的菜譜，而蛋白質(zhì)就是按照這些食譜烹飪出來(lái)的“菜肴”。同樣的食材，在不同廚師手中會(huì)變成不同的菜；同樣，同一個(gè)基因在不同組織中表達(dá)的蛋白質(zhì)種類和數(shù)量也截然不同——這就是為什么心臟能跳動(dòng)、大腦能思考、肝臟能解毒...

過(guò)去，科學(xué)家們主要通過(guò)測(cè)量 RNA 來(lái)間接推測(cè)蛋白質(zhì)的情況，但這種方法并不準(zhǔn)確。因?yàn)閺?RNA 到蛋白質(zhì)，中間還有復(fù)雜的調(diào)控環(huán)節(jié)。正如論文所指出的，“mRNA 豐度與蛋白質(zhì)表達(dá)之間只有中等程度的相關(guān)性”——而蛋白質(zhì)才是真正發(fā)揮功能、也是藥物作用的分子。因此，直接測(cè)量蛋白質(zhì)，才能最真實(shí)地反映人體的生理狀態(tài)。

這項(xiàng)研究做了什么？——一場(chǎng)前所未有的“蛋白質(zhì)普查”

為了完成這張地圖，研究團(tuán)隊(duì)付出了巨大的努力：

他們收集了 2856 份樣本，樣本來(lái)源包括：9 位成年遺體捐獻(xiàn)者、8 位健康志愿者、9 位胎兒捐贈(zèng)者和 1015 位癌癥患者。這些樣本覆蓋了幾乎整個(gè)人體：從大腦、心臟、肝臟這樣的主要器官，到耳蝸、晶狀體、軟骨這樣精細(xì)的結(jié)構(gòu)，以及血液、唾液、尿液等體液。在癌癥方面，研究團(tuán)隊(duì)分析了 25 種不同類型癌癥的癌組織及其配對(duì)的癌旁正常組織。

研究團(tuán)隊(duì)使用了最先進(jìn)的“武器”——數(shù)據(jù)非依賴采集質(zhì)譜（DIA-MS）技術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)就像一個(gè)超級(jí)靈敏的“蛋白質(zhì)掃描儀”，能夠一次性、無(wú)偏倚地檢測(cè)數(shù)千種蛋白質(zhì)。最終，他們?cè)趪?yán)格的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)下，成功定量了 13609 種蛋白質(zhì)，這是目前同類研究中覆蓋范圍最廣的一次。

人類蛋白質(zhì)組草圖概述

五大核心發(fā)現(xiàn)：從發(fā)育到癌癥的全景洞察

1、胎兒→腫瘤→癌旁→健康：一條蛋白質(zhì)表達(dá)的“演化軌跡”

研究團(tuán)隊(duì)做了一個(gè)非常有意思的分析：他們將所有樣本按照“胎兒組織（F）→腫瘤組織（T）→癌旁組織（NT）→健康成人組織（N）”的順序排列，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的表達(dá)呈現(xiàn)出一種有序的“偽時(shí)間”軌跡。

這揭示了一個(gè)深刻的生物學(xué)規(guī)律：腫瘤的發(fā)生，某種程度上是一種“去分化”過(guò)程——癌細(xì)胞會(huì)重新開(kāi)啟一些本該在胚胎期才活躍的基因程序，同時(shí)關(guān)閉那些成熟組織特有的功能。例如，RNA 剪接相關(guān)的蛋白質(zhì)在胎兒和腫瘤中都高度活躍，而免疫應(yīng)答相關(guān)的蛋白質(zhì)則在健康和癌旁組織中更為豐富。

有趣的是，大腦是一個(gè)例外。無(wú)論是發(fā)育還是癌變過(guò)程中，腦組織的蛋白質(zhì)組都表現(xiàn)出驚人的穩(wěn)定性——這可能解釋了為什么原發(fā)性腦腫瘤相對(duì)罕見(jiàn)，以及大腦的發(fā)育受到極其嚴(yán)格的基因調(diào)控。

2、每個(gè)器官都有自己獨(dú)特的“蛋白質(zhì)身份證”

該研究發(fā)現(xiàn)，有 1717 種蛋白質(zhì)是“組織富集”的，即它們?cè)谔囟ńM織中含量遠(yuǎn)高于其他部位。其中，大腦擁有的組織特異性蛋白質(zhì)數(shù)量最多，而晶狀體中組織特異性蛋白占總蛋白的比例最高——這符合晶狀體作為透明光學(xué)介質(zhì)的特殊功能需求。

一個(gè)有趣的例子是PANX3蛋白。此前在人類蛋白質(zhì)圖譜（HPA）數(shù)據(jù)庫(kù)中，它被標(biāo)注為“未檢測(cè)到”。但在這項(xiàng)研究中，PANX3 被確認(rèn)為耳蝸中最富集的蛋白質(zhì)。研究團(tuán)隊(duì)還合成了這種蛋白的特異性肽段進(jìn)行驗(yàn)證，確認(rèn)了它在聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中的獨(dú)特表達(dá)——這對(duì)于理解聽(tīng)力機(jī)制和相關(guān)疾病具有重要意義。

3、藥物的“靶點(diǎn)分布圖”揭示了副作用之謎

為什么有些藥物對(duì)肝臟毒性特別大？為什么某些藥物會(huì)影響甲狀腺功能？這項(xiàng)研究給出了分子層面的解釋。

研究團(tuán)隊(duì)將組織特異性蛋白質(zhì)與 DrugBank 數(shù)據(jù)庫(kù)中的藥物靶點(diǎn)進(jìn)行了匹配，發(fā)現(xiàn)肝臟擁有最多的組織富集型藥物靶點(diǎn)。例如，CYP2C8——一種主要在肝臟中表達(dá)的代謝酶，可被多達(dá) 302 種藥物靶向，包括抗病毒藥、降糖藥和抗癌藥。當(dāng)這些藥物與吉非羅齊（一種降脂藥）聯(lián)用時(shí)，會(huì)導(dǎo)致 CYP2C8 被不可逆抑制，使其他藥物血藥濃度升高 8-10 倍，引發(fā)橫紋肌溶解、急性腎損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

另一個(gè)案例是三氯生（一種廣泛使用的抗菌劑）。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)它可能影響甲狀腺功能。該研究證實(shí)，三氯生的靶點(diǎn)——甲狀腺過(guò)氧化物酶，正是在甲狀腺中高度富集的蛋白質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)完美地將臨床觀察與分子機(jī)制聯(lián)系了起來(lái)。

4、25 種癌癥的“蛋白質(zhì)指紋”各不相同

通過(guò)比較配對(duì)腫瘤和癌旁組織的蛋白質(zhì)組，研究團(tuán)隊(duì)識(shí)別出 8940 種差異表達(dá)蛋白，并發(fā)現(xiàn)了一些令人驚訝的模式——

• 肝細(xì)胞癌擁有最多的腫瘤特異性差異蛋白，且大部分是下調(diào)的，主要集中在代謝通路——這與肝癌中常見(jiàn)的“代謝重編程”現(xiàn)象一致。

• 胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）雖然起源于消化道，但其上調(diào)的蛋白質(zhì)竟然富集于突觸信號(hào)通路。這是因?yàn)?GIST 來(lái)源于卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞（ICC）——腸道起搏器細(xì)胞，具有神經(jīng)元特性。經(jīng)典的 GIST 標(biāo)志物 KIT 和 ANO1 也在該研究中得到確認(rèn)。

• 結(jié)腸癌的腫瘤與癌旁組織蛋白質(zhì)組最為相似，提示其惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中蛋白質(zhì)層面的改變相對(duì)較小。

• 研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了 33 種在超過(guò) 20 種癌癥中普遍上調(diào)的蛋白質(zhì)，其中包括NUDT1（也稱為 MTH1）。這些“泛癌”蛋白質(zhì)可能是未來(lái)廣譜抗癌藥物的潛在靶點(diǎn)。

5、為新藥研發(fā)和“老藥新用”提供導(dǎo)航

這項(xiàng)研究最直接的應(yīng)用價(jià)值在于藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和“老藥新用”。

案例一：子宮內(nèi)膜癌的治療新希望，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，用于三陰性乳腺癌（TNBC）的抗體偶聯(lián)藥物 Trodelvy（靶向 TROP2 和 TOP1），其兩個(gè)靶點(diǎn)在子宮內(nèi)膜癌中也同時(shí)高表達(dá)。事實(shí)上，一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)已經(jīng)初步驗(yàn)證了這一猜想。同樣，卵巢癌藥物 Olaparib（PARP 抑制劑）也可能對(duì)子宮內(nèi)膜癌有效。

案例二：精準(zhǔn)鎖定“成藥”靶點(diǎn)，通過(guò)整合藥物敏感性數(shù)據(jù)和 CRISPR 基因敲除數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)篩選出了一些極具潛力的靶點(diǎn)。例如，MET 蛋白在直腸癌中高表達(dá)，且其表達(dá)水平越高，癌細(xì)胞對(duì) MET 抑制劑越敏感。這為直腸癌的精準(zhǔn)治療提供了新靶點(diǎn)。

案例三：找到只在腫瘤中高表達(dá)的靶點(diǎn)，理想的抗癌靶點(diǎn)應(yīng)該只在癌細(xì)胞中高表達(dá)，而在所有正常組織中低表達(dá)，以減少副作用。研究團(tuán)隊(duì)找到了 41 種位于細(xì)胞膜上的腫瘤富集蛋白，它們是最有希望的抗體偶聯(lián)藥物候選靶點(diǎn)。例如，TYROBP 在 10 種癌癥中均表現(xiàn)為腫瘤富集，而 KIT 則是 GIST 特異性的腫瘤富集蛋白。PAX5 則被確認(rèn)為彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤的特異性靶點(diǎn)。

這項(xiàng)研究的意義——從“看見(jiàn)”到“預(yù)測(cè)”

這是人類第一次如此全面、系統(tǒng)地在蛋白質(zhì)層面“看清”自己的身體。它不僅是一個(gè)數(shù)據(jù)資源，更是一個(gè)數(shù)字導(dǎo)航系統(tǒng)——研究人員可以通過(guò)在線平臺(tái)（https://db.prottalks.com/）查詢?nèi)我獾鞍踪|(zhì)在全身各組織中的分布，也可以比較不同組織之間的差異。

這項(xiàng)研究為我們打開(kāi)了一扇前所未有的大門(mén)。正如論文中所說(shuō)，這是“創(chuàng)建人體數(shù)字導(dǎo)航儀的關(guān)鍵第一步”。未來(lái)，隨著更多數(shù)據(jù)的積累和技術(shù)的進(jìn)步，我們或許真的能夠?qū)崿F(xiàn)——在分子層面精準(zhǔn)導(dǎo)航，直達(dá)疾病的根源。

論文通訊作者郭天南研究員表示，這些蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)為虛擬細(xì)胞（AIVC）建模提供了可能——利用人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)，將海量的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)整合成一個(gè)可以預(yù)測(cè)、可以交互的數(shù)字細(xì)胞模型。團(tuán)隊(duì)近期將在Nature期刊發(fā)表一篇關(guān)于虛擬酵母的展望文章，與這張人體蛋白質(zhì)組圖譜一脈相承，把目光從“看見(jiàn)蛋白質(zhì)在哪里”進(jìn)一步推進(jìn)到“預(yù)測(cè)細(xì)胞會(huì)如何行動(dòng)”：以酵母為可驗(yàn)證的起點(diǎn)，提出構(gòu)建虛擬細(xì)胞的理論框架，希望讓 AI 幫助理解細(xì)胞、預(yù)測(cè)細(xì)胞行為，并為藥物研發(fā)和生物制造提供新的導(dǎo)航工具。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10660-y