撰文 | 易

細胞毒性免疫是機體抵抗病原體、清除異常及惡性細胞的核心防御功能。在動物界，這一功能主要由來源于造血譜系的免疫細胞承擔，例如通過細胞間直接接觸發(fā)揮殺傷作用的細胞毒性T細胞和自然殺傷細胞，以及通過釋放活性氧、蛋白酶和胞外誘捕網(wǎng)等可擴散性介質(zhì)來執(zhí)行殺傷的中性粒細胞。盡管這些細胞的殺傷機制各異，但它們均起源于共同的造血譜系，這引出了一個重要的基礎生物學問題：細胞毒性功能是否在進化上被限定于造血譜系？是否存在其他譜系的細胞，能夠通過完全不同的機制獨立演化出細胞毒性功能？與此同時，在哺乳動物適應性的免疫監(jiān)視中，細胞毒性T細胞能夠識別由內(nèi)分泌細胞分泌的激素前體（如胰島素原、甲狀腺球蛋白）等自身抗原，從而精準清除激素分泌過量的異常細胞，以維持激素穩(wěn)態(tài)。這種功能在胰腺、甲狀腺等持續(xù)進行細胞增殖的內(nèi)分泌組織中尤為重要，因為這些組織的細胞頻繁分裂會增加產(chǎn)生分泌異常突變細胞克隆的風險。然而，在缺乏適應性免疫系統(tǒng)的原始動物中，如果存在類似的、針對激素失衡的監(jiān)視功能，其執(zhí)行者必然是一種完全不同的細胞譜系。這提示我們，在進化早期，可能已經(jīng)存在一種不依賴適應性免疫系統(tǒng)的、將激素調(diào)控與免疫防御相耦合的古老機制。

近日，美國斯坦福大學Bo Wang和以色列內(nèi)蓋夫本·古里安大學Benyamin Rosental在Cell期刊上發(fā)表題為Explosive cytotoxicity of ruptoblasts bridges hormone surveillance and immune defense的研究論文，在渦蟲中發(fā)現(xiàn)了一種名為“破裂細胞”的全新腺體免疫細胞，它在激素“激活素”信號觸發(fā)下，通過一種依賴內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放和細胞骨架放能的爆炸性死亡方式，釋放廣譜毒性物質(zhì)，從而在清除異常自身細胞和病原體的同時，揭示了激素調(diào)控與先天免疫防御在進化上的一種古老耦聯(lián)機制。

首先，為了探究過量激素與免疫激活的關聯(lián)， 研究團隊 利用體外重組表達了渦蟲（ Schmidtea mediterranea ）自身的 激活素（ activin ） 同源蛋白ACT-2，并通過顯微注射技術(shù)將其導入健康渦蟲體內(nèi)，以模擬激素過載狀態(tài)。注射ACT-2顯著激活了其下游經(jīng)典的Smad2/3信號通路與非經(jīng)典的p38 MAPK炎癥通路，并引發(fā)了注射部位的組織損傷與細胞死亡。這一結(jié)果表明， 激素 與 細胞因子 的功能在activin上實現(xiàn)了重疊。

隨后，為了構(gòu)建一個持續(xù)的、病理性的activin過激活模型， 研究團隊 巧妙地設計并制備了遺傳嵌合體 —— 將有性生殖與無性生殖兩種品系的渦蟲沿身體中線進行融合。盡管嵌合體在組織層面實現(xiàn)了整合，但分子標記與基因分型顯示兩種基因型的細胞并未混合，且嵌合體表現(xiàn)出攝食障礙及融合區(qū)組織潰爛的典型排斥反應。通過RNA測序與信號通路分析，證實這種排斥反應與全身性的activin-p38信號通路過度激活密切相關，從而在體內(nèi)確立了一種由激素驅(qū)動的、類似于移植排斥的慢性炎癥模型。

在確認activin的炎性功能后， 研究團隊為了 識別其直接效應細胞 ， 將渦蟲組織解離為單細胞懸液，并在體外用ACT-2進行刺激。令人驚異的是，活細胞成像實時捕捉到了一小群細胞在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生“爆炸性”裂解的獨特現(xiàn)象。通過流式細胞術(shù)，根據(jù)細胞顆粒度與大小特征，成功分選并富集了這群發(fā)生破裂死亡（ ruptosis ） 的細胞，并將其命名為破裂母細胞（ ruptoblasts ） 。進一步的共培養(yǎng)殺傷實驗證明，單個破裂母細胞的裂解可迅速殺死周圍約100μm內(nèi)的所有細胞，其殺傷力由釋放出的強效、擴散性毒性因子介導，并具有廣譜性。

為了在分子層面定義破裂母細胞的身份并解析其殺傷機制，對該細胞群體進行了單細胞RNA測序。轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)合特異性轉(zhuǎn)錄因子RNAi敲低實驗，最終鎖定了一個表達轉(zhuǎn)錄因子fer3l-1的腺體/分泌細胞亞群為真正的破裂母細胞。值得注意的是，其轉(zhuǎn)錄譜中缺乏所有已知的細胞毒性（如穿孔素）或程序性細胞死亡（如caspase、gasdermin、RIPK1等）的核心執(zhí)行元件， 并 通過一系列藥理學與成像實驗，系統(tǒng)性地排除了該過程是凋亡、壞死性凋亡、焦亡、鐵死亡或NETosis的可能性，確立了“ruptosis”作為一種全新的細胞死亡方式。

為了揭開爆炸之謎， 研究團隊 利用鈣離子熒光探針發(fā)現(xiàn)，ruptosis啟動前伴隨著胞內(nèi)鈣離子的急劇飆升。關鍵的是，即使在不含鈣離子的培養(yǎng)基中，這一飆升和后續(xù)的裂解依然發(fā)生，表明鈣離子來源于細胞內(nèi)庫。通過使用磷脂酶C（PLC）抑制劑和IP3受體拮抗劑阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）的鈣釋放，可以完全阻止ruptosis的發(fā)生，證實ER是關鍵的鈣源。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，破壞肌動蛋白細胞骨架或肌球蛋白II功能，雖不阻止鈣釋放，但會顯著延緩鈣峰的形成、降低其幅度，并將劇烈的爆炸性裂解轉(zhuǎn)變?yōu)榫徛募毎[脹和破裂。這表明，肌動蛋白-細胞骨架并非被動的響應者，而是作為信號放大器，與ER鈣釋放協(xié)同作用，將化學信號轉(zhuǎn)化為物理性的機械能，驅(qū)動了細胞的爆炸。

最后， 研究團隊發(fā)現(xiàn) 高劑量病原菌感染可激活內(nèi)源性activin通路，而敲低act-2或fer3l-1（破裂母細胞缺失）均會導致渦蟲細菌清除能力下降、共生菌群負荷升高，以及對感染更敏感。體外共培養(yǎng)實驗直接顯示，activin觸發(fā)的ruptosis可有效殺死周圍的大腸桿菌。更具說服力的是，破裂母細胞的裂解上清液能在數(shù)分鐘內(nèi)高效殺死人源HEK293細胞和小鼠巨噬細胞，證明其毒性因子具有強大的、跨物種的細胞毒性，但這種毒性僅在activin觸發(fā)后瞬時存在，且不會由機械破裂自發(fā)產(chǎn)生，確保了其在體內(nèi)的精準時空控制。

綜上所述 ，本研究發(fā)現(xiàn)了激活素（activin）的炎性細胞因子功能，隨后鑒定出一種新型腺細胞破裂母細胞（ruptoblast）及其獨特的爆炸性死亡方式——破裂死亡（ruptosis），并揭示了ruptosis是一種獨立于所有已知途徑、由ER鈣釋放驅(qū)動并經(jīng)細胞骨架放能的機械性細胞死亡。最終證實ruptoblast通過這一機制，在宿主中執(zhí)行了從清除異常自身細胞到防御病原微生物的廣譜免疫監(jiān)視功能，從而揭示了一條連接激素穩(wěn)態(tài)與先天免疫防御的古老進化通路。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.008

制版人： 十一

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