撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展過程中，自然殺傷（NK）細(xì)胞和 CD8+ T 細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)中的兩個(gè)關(guān)鍵效應(yīng)性成分，介導(dǎo)惡性細(xì)胞的清除。盡管基于 T 細(xì)胞的免疫療法已取得顯著的臨床成果，尤其是通過 PD-1 阻斷來重新激活細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）——適應(yīng)性免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，但先天免疫的作用正日益受到關(guān)注，特別是 NK 細(xì)胞。例如，免疫檢查點(diǎn)受體 NKG2A 已被確認(rèn)為 NK 細(xì)胞上的功能性抑制分子，其阻斷已成為一種可行的免疫治療策略。目前的免疫療法通常通過受體-配體相互作用靶向 T 細(xì)胞或 NK 細(xì)胞亞群；然而，CTL 與 NK 細(xì)胞也可在腫瘤微環(huán)境（TME）中協(xié)同作用，共同調(diào)控抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了同時(shí)激活先天免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的治療潛力。

2026 年 6 月 16 日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)鄭曉虎教授、田志剛院士、馬洪第副教授及復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院孫昊昱教授等，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：TIGIT-targeted IL-12 fusion protein engages NK and CD8+ T cells for potent tumor immunotherapy 的研究論文。

該研究開發(fā)了TIGIT 靶向的 IL-12 融合蛋白——T-12，旨在克服傳統(tǒng)的 IL-12 全身毒性并增強(qiáng)腫瘤局部免疫應(yīng)答，同時(shí)激活了NK 細(xì)胞和 CD8+ T 細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)效的腫瘤免疫治療。

野生型白細(xì)胞介素-12（IL-12）在臨床應(yīng)用中的局限性在于其系統(tǒng)性激活，會導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種名為αTIGIT-IL12（T-12）的融合蛋白，該蛋白將 13G6（αTIGIT）抗體的 scFv 片段與 IL-12 串聯(lián)融合。T-12 能夠選擇性定位于腫瘤部位，并在體內(nèi)同時(shí)靶向腫瘤內(nèi)的 NK 細(xì)胞和 CD8+ T 細(xì)胞。T-12 在多個(gè)小鼠腫瘤模型中展現(xiàn)出卓越的減輕腫瘤負(fù)荷效果，該效果依賴于 NK 細(xì)胞和 CD8+ T 細(xì)胞。與野生型 IL-12 相比，T-12 優(yōu)先激活腫瘤浸潤的 NK 細(xì)胞和 CD8+ T 細(xì)胞，而非外周相應(yīng)的細(xì)胞。在荷瘤模型治療中，與野生型 IL-12 相比，T-12 經(jīng)全身給藥后表現(xiàn)出更高的安全性，其最大耐受劑量提高了約 100 倍。T-12 在檢查點(diǎn)抑制劑不敏感的腫瘤模型和轉(zhuǎn)移性腫瘤模型中均表現(xiàn)出強(qiáng)大的治療效果。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了 T-12 融合蛋白作為免疫治療策略的潛力。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• IL-12/抗 TIGIT 融合蛋白（T-12）對腫瘤中的 NK 細(xì)胞和 CD8+ T 細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)效親和力；

• T-12 可誘導(dǎo)腫瘤中 NK 細(xì)胞的增殖以及具有記憶樣特性的 CD8+ T 細(xì)胞；

• 與野生型 IL-12 相比，T-12 顯著減輕了全身毒性；

• T-12 能有效抑制 αPD-1 耐藥性腫瘤并根除轉(zhuǎn)移灶。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00293-4