她今年58歲，是一位與B細胞淋巴瘤交戰(zhàn)已25年的堅強女性。25年里，治療方案換了一個又一個，尤其是最新一次復(fù)發(fā)，全家包括她自己在內(nèi)都有點心灰意冷了，結(jié)果遇到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科趙維蒞教授團隊，目前，她已經(jīng)維持完全緩解超過一年。

最近，趙維蒞教授團隊在國際知名腫瘤學(xué)期刊《血液學(xué)與腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Hematology & Oncology）發(fā)表了一篇論文。就與她接受的前沿治療有關(guān)。這是一項針對復(fù)發(fā)性B細胞淋巴瘤的重磅研究成果：我國自主研發(fā)的一款名為PSB202的新藥。這是全球首個進入人體臨床試驗的CD20/CD37雙功能抗體，它通過兩個抗體（抗CD20、抗CD37）同時鎖定癌細胞，激活患者自身的免疫系統(tǒng)去吞噬腫瘤。

“敵人搶先占領(lǐng)了發(fā)射臺”

人體里有一支看不見的軍隊。其中有一類兵種，叫B細胞。它們平時駐扎在淋巴結(jié)、脾臟里，主要工作就是生產(chǎn)抗體，但有時，某個B細胞會“失控”，開始瘋狂復(fù)制自己，不造子彈了，也不干活。這就形成了淋巴瘤。

這名58歲的女性就得了B細胞淋巴癌。她的免疫系統(tǒng)失靈了，會反復(fù)發(fā)熱、夜間盜汗，人日益消瘦。

這病不罕見，人類與之交手已很多年。但困擾醫(yī)生的問題是，用了經(jīng)典的CD20單抗和化療方案，部分病人依然會復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再換方案，再復(fù)發(fā)……趙維蒞團隊這次要攻克的就是這座堡壘。

作為該研究共同第一作者，瑞金醫(yī)院血液內(nèi)科主任醫(yī)師王黎，全程參與了PSB202從靶點驗證到臨床試驗的每個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。她回憶說，團隊和齊魯制藥合作，先花了幾個月，泡在復(fù)發(fā)難治患者的腫瘤樣本里，去分析復(fù)發(fā)患者腫瘤中的CD20、CD37表達情況，確認靶點。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：那些對CD20單抗耐藥的細胞，有的CD20表達下降了，而有的表面的CD20表達量并沒有下降太多。也就是說，癌細胞并不都是簡單地把“標(biāo)記”藏起來了。

那它們是怎么逃的？王黎解釋：這些耐藥細胞周圍的微環(huán)境里，能幫忙殺腫瘤的NK細胞和巨噬細胞，一個個都像睡著了一樣。T細胞呢？要么進不來，要么進來了也是癱瘓狀態(tài)。

“我們意識到一個問題，”王黎進一步解釋說，“不是我們導(dǎo)彈打偏了，而是敵人搶先占領(lǐng)了發(fā)射臺?！?/p>

“趴在癌細胞表面，召喚免疫細胞來吃掉它”

這個是整個研究的轉(zhuǎn)折點。

國際上的主流思路是加一個CD3靶點，強行拽T細胞來殺腫瘤。CAR-T和CD3雙抗都這么干過，效果好，但代價大，包括出現(xiàn)細胞因子風(fēng)暴（CRS）、神經(jīng)毒性等。

王黎他們做了一個反向選擇：不碰CD3?！安皇荂D3不好，是我們想要一種更安靜、更持久的殺傷?！?/p>

那把誰加進來呢？他們翻遍了B細胞表面的標(biāo)記物，最后鎖定了一個冷門靶點：CD37。

它和CD20一樣，在幾乎所有B細胞淋巴瘤上都有表達。而且體外實驗發(fā)現(xiàn)：同時阻斷CD20和CD37，殺傷率從單靶點的60%和50%，直接跳到85%以上。

能不能把兩個抗體混合一起去應(yīng)用？這就是“雙功能抗體”的雛形。

團隊和齊魯制藥合作，從體外實驗到動物體內(nèi)實驗，最終摸索出最佳的抗體聯(lián)合，展現(xiàn)出通過抗體或補體介導(dǎo)的腫瘤細胞殺傷作用。

通過對腫瘤組織的研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)患者CD37在癌細胞表面的表達量高于CD20。兩個抗體同時結(jié)合時，不會互相打架，反而能形成“雙錨定”效應(yīng)，讓抗體牢牢趴在癌細胞表面，召喚免疫細胞來吃掉它。

這個版本被命名為PSB202。

動物實驗里，PSB202不僅讓腫瘤縮小，還激活了全身的免疫反應(yīng)。單細胞測序顯示，它把腫瘤微環(huán)境里的巨噬細胞從“促腫瘤”模式轉(zhuǎn)變?yōu)椤皻⒛[瘤”模式，同時T細胞和NK細胞的浸潤也明顯增加。

用王黎的話說：“它不光自己炸碉堡，還把敵占區(qū)改造成了解放區(qū)?！?/p>

第一劑PSB202輸進去，腫瘤開始縮小

因為現(xiàn)有療法都有短板。比如，化療毒性大，CD20單抗容易耐藥，CAR-T和CD3雙抗療效雖強，但可能會引發(fā)細胞因子風(fēng)暴（CRS）。PSB202走出了一條全新道路：不化療、不強行抓T細胞，靠“免疫標(biāo)記”溫和殺傷，還能改造腫瘤微環(huán)境。

還記得那位58歲的女性嗎？她此前已和B細胞淋巴瘤結(jié)伴同行25年。1999年，她第一次確診邊緣區(qū)淋巴瘤，用CHOP化療方案，緩解了；2016年復(fù)發(fā)，用RCHOP，再次緩解。但之后的路越走越窄：來那度胺、PI3K抑制劑聯(lián)合美羅華、R2ICE、BR……一個方案接一個方案，一次接一次復(fù)發(fā)。

到2024年再次復(fù)發(fā)時，她已經(jīng)歷6個治療方案。入組PSB202前，她和家人幾乎已經(jīng)不抱希望了。

第一劑PSB202輸進去，沒有任何不舒服，輕微發(fā)燒，沒有寒戰(zhàn)，沒有化療反應(yīng)。有變化的是，腫瘤開始縮小。

第12周，完全緩解。影像學(xué)上已經(jīng)看不到腫瘤。

現(xiàn)在，她已經(jīng)維持完全緩解超過一年，能正常吃飯、正常活動、正常生活。

為什么是她？

團隊沒有放過這個問題。他們把淋巴瘤患者治療前后的樣本做了單細胞測序，分析了超過63萬個細胞，畫出了一張動態(tài)圖譜。

治療前，反應(yīng)好的病人腫瘤里有更多的T細胞浸潤，但這些T細胞處于“抑制”狀態(tài)。治療后，這些T細胞被喚醒了，開始表達殺傷武器。他們同時發(fā)現(xiàn)：B細胞是腫瘤里CD37最主要的來源，反應(yīng)好的病人治療前CD37表達量就高，治療后顯著下降。

換句話說，CD37的表達水平，可能是一個生物標(biāo)志物。

“這意味著以后我們可以提前篩選病人，CD37高的，可能對PSB202反應(yīng)更好。這是精準(zhǔn)打擊?！蓖趵杞忉尅?/p>

讓走投無路的人迎來“柳暗花明又一村”

目前CD37抗體臨床前（小鼠和細胞株）的數(shù)據(jù)有報道，但沒有人體臨床研究結(jié)果。PSB202是第一個發(fā)表I期人體數(shù)據(jù)的研究，而且它的機制完全獨立于CD3，沒有細胞因子風(fēng)暴風(fēng)險。

更重要的是，趙維蒞團隊這項研究展示了一套完整的“中國原創(chuàng)”研究鏈條：從靶點選擇、分子設(shè)計、體外篩選、動物驗證、到人體I期、再到單細胞機制探索，在一個團隊內(nèi)閉環(huán)完成。

PSB202不是神藥。15個病人的樣本還不多，需要更大規(guī)模驗證。但這個藥的意義在于：第一次有人證明，靠兩個B細胞靶點加微環(huán)境改造，也能讓走投無路的人迎來“柳暗花明又一村”。

值得一提的是，這是一項國際多中心I期臨床試驗，在中國、美國、澳大利亞同步開展。一款由中國藥企研發(fā)的一類新藥，能在全球多個國家同時進行人體試驗，這本身就體現(xiàn)了我國在創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的國際競爭力和綜合國力。

這條中國首創(chuàng)的路，從研發(fā)到臨床研究，走了6年多。下一個6年，它還會走向更廣闊的世界。

瑞金醫(yī)院/上海血液學(xué)研究所趙維蒞教授為論文通訊作者；瑞金醫(yī)院血液內(nèi)科王黎主任醫(yī)師，瑞金醫(yī)院/上海血液學(xué)研究所劉嘉穎博士后，河南省腫瘤醫(yī)院周可樹主任醫(yī)師，山東省腫瘤醫(yī)院李增軍主任醫(yī)師，昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院曾云主任醫(yī)師為論文共同第一作者。