(人民日報健康客戶端 谷雨微)5月底，使用過奧唑司他的庫欣綜合征患者囤在手里的藥即將用盡，他們正在千方百計尋找各種渠道，購買救命的藥物。

今年1月，意大利制藥公司銳康迪因其治療庫欣綜合征的藥物奧唑司他進醫(yī)保談判失敗，加之市場開拓不如預(yù)期，宣布全面終止在華業(yè)務(wù)。奧唑司他的價格高昂——1毫克規(guī)格、每瓶60毫克，公開售價8008元。按照中國患者日均4.1毫克的劑量計算，僅這一種藥物，患者年治療費用就達近20萬元，這是絕大多數(shù)患者家庭難以承擔(dān)的價格。

奧唑司他是國內(nèi)唯一一款正式獲批用于治療庫欣綜合征的藥物。隨著其退市，部分患者陷入了治療中斷的困境。

而另一邊，兩款早已在國內(nèi)退市的老藥——酮康唑和氨魯米特，每片僅需3元錢，年治療費用不過四五千元。但由于利潤微薄，國內(nèi)制藥企業(yè)無恢復(fù)生產(chǎn)動力，患者同樣難以獲取。

一邊是高價新藥退市，一邊是廉價老藥難求。庫欣綜合征患者正在尋找自己的出路。

“滿月臉”背后的致命危機

庫欣綜合征是一類因皮質(zhì)醇分泌過多而引起的罕見內(nèi)分泌疾病，又稱皮質(zhì)醇增多癥。皮質(zhì)醇是人體必需的激素，但一旦過量，就會像脫韁的野馬，直接沖擊糖、脂肪、蛋白質(zhì)、電解質(zhì)等各種物質(zhì)的代謝平衡，進而影響全身多個系統(tǒng)臟器功能，使機體免疫力下降。

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝與罕見病醫(yī)學(xué)科主任張松筠教授長期跟蹤隨訪庫欣綜合征患者。據(jù)她觀察，“滿月臉是患者的典型面容，嚴(yán)重時正面看找不著耳朵，側(cè)面看找不著鼻子?！背嗣娌孔兓?，患者身上還會出現(xiàn)紫紋、痤瘡、水牛背、脂肪墊、毛發(fā)增多等表現(xiàn)。

“這些人比較明顯的特點是沒勁兒?！睆埶审藿淌谡f，“肌肉被損耗了，抬胳膊梳頭都費勁，蹲下起不來。骨頭也很脆弱，容易骨松?！备ｋU的是，過量的皮質(zhì)醇會作用于各個器官系統(tǒng)，如果未得到及時診治，嚴(yán)重的低血鉀、重癥感染及心腦血管并發(fā)癥可能危及生命。

然而，識別這個疾病并不容易。庫欣綜合征的年發(fā)病率約為2-5/百萬人，按14億人口推算，每年新發(fā)約3360人，現(xiàn)存患者約5.5萬人?；颊呷藬?shù)少，表現(xiàn)又各式各樣——年輕人更多表現(xiàn)為皮膚異常、情緒差、女性月經(jīng)紊亂；老年人則更易出現(xiàn)心血管血栓事件。

在診斷方面，“激素檢測從上世紀(jì)60年代才開始研發(fā)，其穩(wěn)定性和精準(zhǔn)性遠不如肝功能、血糖檢測成熟。”張松筠教授坦言，“所有的激素含量都很少，且一天內(nèi)經(jīng)常波動，需要專業(yè)技術(shù)捕捉其高峰值，很多地方?jīng)]有這個條件。”

識別難、診斷難、治療更難。

對于需要手術(shù)的患者，若術(shù)前若無法用藥物控制皮質(zhì)醇，圍手術(shù)期死亡率高達3%——這是急性闌尾炎手術(shù)死亡率的30倍。即便手術(shù)成功，也并非一勞永逸。皮質(zhì)醇增多癥聯(lián)盟發(fā)起人陳建敏提到：“手術(shù)風(fēng)險往往比較高，并發(fā)癥又很嚴(yán)重，術(shù)后再次復(fù)發(fā)的患者接近三成，割了一刀，扛不了幾年，馬上又要再割一刀?！?/p>

面對這樣的困境，藥物治療是大量無法手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)患者的唯一希望。

每片三元的“救命藥”，為何一藥難求？

今年3月，陳建敏提交了一份建議函，呼吁將?酮康唑與?氨魯米特這兩種具有明確治療潛力的“老藥”納入《鼓勵仿制藥品建議目錄》，并配套建立“臨床備案使用+真實世界研究+簡化注冊審批”的政策組合拳，以激勵國內(nèi)藥企進行仿制申報，保障庫欣綜合征患者用藥可及性。

以酮康唑為例，作為一款自1970年代上市的抗真菌藥，因其能高效抑制皮質(zhì)醇合成，2014年被歐盟批準(zhǔn)用于庫欣綜合征的治療。在國內(nèi)退市前，酮康唑尚未被批準(zhǔn)用于治療庫欣綜合征。然而，由于其作為抗真菌藥長期使用時具有嚴(yán)重的肝毒性，于2015年7月在中國退市。

在國內(nèi)退市前，酮康唑片的價格是每片200毫克約三元，按人均劑量計算，年治療費用僅需四五千元，不到奧唑司他的四十分之一。

實際上，可治療庫欣綜合征的藥物并不少。海南博鰲渠道目前可提供長效帕瑞肽和奧西卓司他，年治療費用分別約在人民幣46萬元和40萬元左右。國外已上市的治療藥物如左旋酮康唑、米非司酮年治療費用超百萬。目前，上述藥物沒有任何一種在中國上市。陳建敏告訴人民日報健康客戶端記者，酮康唑作為已在臨床上探索使用多年的藥物，是當(dāng)前最現(xiàn)實、可及的替代方案。

老藥新用，是指一種將在研中、已經(jīng)上市或上市失敗的藥物，擴大或重新確定適用范圍和用途的策略。為了恢復(fù)酮康唑等老藥的生產(chǎn)供應(yīng)，陳建敏接觸了大大小小十幾家藥企，但都因為用藥人數(shù)少、無法覆蓋開發(fā)成本的原因被拒絕。她也聯(lián)系過博鰲樂城、香港藥房等各種未上市藥進口渠道，因為酮康唑藥品低廉，無法解決渠道費用的人工成本問題，都表示無法給患者辦理采購帶藥。

但患者等不起。

這些年來，使用酮康唑口服片劑的患者群體不斷增加，國內(nèi)買不到，患者就去海外代購買藥。據(jù)陳建敏統(tǒng)計，目前國內(nèi)曾用過或正在用酮康唑治療的人數(shù)約有300人。在充分的用藥安全告知和嚴(yán)格的隨訪監(jiān)控下，自2018年建立患者社群以來，未發(fā)生酮康唑用藥嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。常見的不良反應(yīng)包括一過性且可逆的肝毒性、惡心、皮疹、納差等。使用酮康唑時間最長的一例患者，從2009年用藥至今已超過15年。她是一位現(xiàn)年73歲的女性，生存狀態(tài)良好。

陳建敏（右一）去看望周女士，周女士是使用酮康唑時間最長的一例患者。受訪者供圖

“如何驗證臨床急需？如何讓患者安全地用到有效的藥品？”這300人的真實世界經(jīng)驗，或許正是推動老藥重新應(yīng)用的關(guān)鍵證據(jù)。

政策暖風(fēng)能否吹來廉價好藥？

2026年，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《關(guān)于進一步優(yōu)化臨床急需境外已上市藥品審評審批的公告》，為庫欣綜合征這類尚未列入罕見病目錄的疾病打開了通道。清華大學(xué)藥學(xué)院轉(zhuǎn)化與監(jiān)管科學(xué)卓越中心主任楊悅強調(diào)：“這個文件適用的臨床急需境外已上市藥品，不受罕見病目錄的疾病范圍限制。只要屬于臨床急需，就可以申請進入優(yōu)先審評審批通道?！?/p>

那么，如何論證臨床急需？

楊悅建議，臨床專家積累的病例可作為真實世界數(shù)據(jù)來源，但是否能夠支持增加新適應(yīng)證的批準(zhǔn)，仍取決于數(shù)據(jù)質(zhì)量等因素?！叭绻凑兆砸箝_展真實世界研究，后續(xù)跟蹤隨訪的數(shù)據(jù)較完整、缺失較少，將在支持增加適應(yīng)證方面發(fā)揮很大作用，臨床試驗病例數(shù)也可能減少?！?/p>

解決罕見疾病用藥問題，除了加快引進，還有一條出路是推動罕見疾病仿制藥的生產(chǎn)。藥品納入《鼓勵仿制藥品建議目錄》后，可以享受優(yōu)先審評、臨床試驗簡化、生產(chǎn)供應(yīng)保障等利好，降低研發(fā)和生產(chǎn)成本，縮短上市周期，一定程度上可以彌補利潤不足。

僅僅加快審評審批進度還是不夠的，提升企業(yè)生產(chǎn)的積極性，首要的是增加收回研發(fā)投入的積極預(yù)期。2026年新修訂的《藥品管理法實施條例》對罕見病藥給予不超過7年市場獨占期，已于5月15日正式實施。這意味著，企業(yè)如果開發(fā)罕見病用藥并成功上市，將獲得一段時間的市場獨占保護。

“這一政策對未來罕見病藥物研發(fā)會起到非常大的激勵作用?！睏類偨淌诜治龅?，“如果酮康唑增加庫欣綜合征適應(yīng)證，符合條件的廠家有望獲得一段時間的數(shù)據(jù)保護期或者獨占期?！?/p>

一個現(xiàn)實問題是：庫欣綜合征尚未被列入中國罕見病目錄。目前罕見病目錄共207種，庫欣綜合征及其亞型均不在列。楊悅強調(diào)，“庫欣綜合征只有納入罕見病目錄才能獲得相關(guān)政策激勵，因為在很多全鏈條的支持性政策中，納入目錄是獲得激勵措施的前提?！?/p>

但即便暫時未納入，也并非沒有出路。楊悅建議，可以考慮以“臨床急需”為前提，走境外已上市藥品路徑申請上市。若開發(fā)仿制藥，國內(nèi)沒有參照藥，還需要先設(shè)立參比制劑，才能開展后續(xù)的比對試驗，按照直接仿制境外已上市藥品路徑進行研發(fā)注冊。這是可行的路徑。

陳建敏對此深有體會。她曾聯(lián)合1000多名患者撰寫請愿書，推動庫欣綜合征其中一種亞型——腎上腺皮質(zhì)癌藥物米托坦在中國的落地?！拔覀儎偨佑|藥企時，他們并無意愿進入中國。2019年3月，米托坦列入了第二批臨床急需境外新藥名單，審批流程得以簡化。在各方的推動下，米托坦正式落地?！标惤舾锌骸罢叩耐七M，才是產(chǎn)業(yè)發(fā)展的真正驅(qū)動力。”

上海市衛(wèi)生和健康發(fā)展研究中心衛(wèi)生政策研究部副主任康琦認(rèn)為，老藥新用在當(dāng)前罕見病醫(yī)藥政策體系中的定位還相對較低?！拔覀兏嚓P(guān)注加快引進國外已有的藥品，近年也持續(xù)加大支持創(chuàng)新藥研發(fā)，但罕見病藥品研發(fā)需要多條腿走路。老藥新用更需要一個彈性開發(fā)路徑——不是降低審批標(biāo)準(zhǔn)，而是在患者急需和良好臨床經(jīng)驗基礎(chǔ)上，靈活設(shè)計審評和激勵政策，針對罕見病老藥新用制定試點計劃，逐步推廣?！?/p>

對于患者而言，他們需要的不僅僅是政策文件上的文字，而是實實在在能吃到嘴里的藥。中國罕見病聯(lián)盟執(zhí)行理事長李林康表示：“聯(lián)盟一直致力于推動中國罕見病診療與保障，近一兩年，國家衛(wèi)健委、藥監(jiān)局批準(zhǔn)了一次性進口臨床急需藥品將近有50多次，涉及50多個品種，這說明國家在加大用藥保障力度。無論是上海、廣州還是北京，這些一次性臨床用藥，都用到了患者身上?！?/p>

過去十年間，不少價格低廉的藥物因種種原因突然斷供。這不是酮康唑一種藥的困境，而是許多罕見病治療藥物的共同難題，包括陳建敏在內(nèi)的患者群體，都在共同期待讓那些已被驗證有效的老藥，能夠合規(guī)、穩(wěn)定、可負(fù)擔(dān)地送到患者手中。