膿毒癥（sepsis）至今仍是重癥醫(yī)學(xué)面臨的重要挑戰(zhàn)，膿毒癥導(dǎo)致的死亡約占全原因死亡的20%。脂多糖（LPS，亦稱(chēng)作內(nèi)毒素）是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的保守組分，在約10%的膿毒癥患者和約半數(shù)膿毒癥休克患者的血液中可以檢出。一個(gè)困擾免疫學(xué)領(lǐng)域數(shù)十年的核心問(wèn)題是：LPS究竟是如何一步步將機(jī)體推向休克和死亡的？

130多年前，人們發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌內(nèi)毒素；幾十年來(lái)，隨著對(duì)內(nèi)毒素休克（endotoxic shock）模型的研究，科學(xué)家鑒定出了TLR4、caspase-11、炎癥小體等一系列關(guān)鍵分子。然而，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，這些炎癥和細(xì)胞死亡信號(hào)究竟如何跨越不同組織和細(xì)胞類(lèi)型協(xié)同作用，最終導(dǎo)致內(nèi)毒素休克，一直缺乏系統(tǒng)認(rèn)識(shí)。

近日，廈門(mén)大學(xué)韓家淮院士團(tuán)隊(duì)在Cellular & Molecular Immunology發(fā)表題為Mapping the holonomic signaling network that drives pathological changes in endotoxic shock的研究論文。該研究通過(guò)遺傳學(xué)分析等手段，構(gòu)建了驅(qū)動(dòng)內(nèi)毒素休克過(guò)程中病理性變化的核心信號(hào)網(wǎng)絡(luò)圖譜，揭示了不同細(xì)胞死亡途徑在不同組織中的分工，并發(fā)現(xiàn)同時(shí)阻斷細(xì)胞焦亡、程序性細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡三條程序性細(xì)胞死亡通路即可完全阻止內(nèi)毒素休克，而進(jìn)一步抑制環(huán)氧化酶（COX）通路則能夠幾乎徹底消除小鼠的虛弱表現(xiàn)。

研究首先發(fā)現(xiàn)同時(shí)缺陷Ripk3、Casp8和Casp11三個(gè)基因的小鼠能夠明顯抵抗LPS注射引起的死亡。通過(guò)骨髓移植實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)caspase-11蛋白主要在非造血系統(tǒng)中發(fā)揮功能，在造血系統(tǒng)亦存在貢獻(xiàn)；而RIPK3和caspase-8則在造血系統(tǒng)中發(fā)揮功能。Caspase-11依賴(lài)的通路介導(dǎo)了包括脾臟、肺臟和肝臟在內(nèi)的多器官組織損傷，三條程序性細(xì)胞死亡通路還介導(dǎo)了造血系統(tǒng)中B細(xì)胞和單核細(xì)胞的數(shù)量減少?；隗w外BMDM細(xì)胞系統(tǒng)和小鼠體內(nèi)系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TRIF而非TNFR1為RIPK3和caspase-8的關(guān)鍵上游信號(hào)分子。小鼠內(nèi)毒素休克過(guò)程中伴隨著大量細(xì)胞死亡的發(fā)生、DAMPs的釋放、細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）以及脂質(zhì)風(fēng)暴（lipid storm）的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，上述程序性細(xì)胞死亡通路缺陷小鼠不僅可以阻止體內(nèi)細(xì)胞死亡的發(fā)生和損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的釋放，還抑制了細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生。有趣的是，雖然Ripk3、Casp8和Casp11三基因同時(shí)缺陷的小鼠對(duì)LPS注射導(dǎo)致的死亡完全拮抗，但小鼠仍然出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)能力減弱等虛弱表現(xiàn)，同時(shí)小鼠多個(gè)組織內(nèi)可以檢測(cè)到COX-2編碼基因表達(dá)水平的顯著上調(diào)。而對(duì)三基因缺陷鼠注射COX抑制劑吲哚美辛，能夠使小鼠注射LPS后的運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)至與對(duì)照組相當(dāng)?shù)乃健?/p>

綜上，本研究鑒定了以細(xì)胞凋亡、程序性細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡通路為主，并輔以炎性脂質(zhì)、細(xì)胞因子風(fēng)暴、DAMP釋放等的反饋循環(huán)，最終導(dǎo)致小鼠內(nèi)毒素休克中病理性變化的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。

廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生滕騰和高心荷為本研究共同第一作者，韓家淮院士為本研究通訊作者。張培培、孫苡瑄、劉藝菲、趙蕊、傅藝龍、劉譯元、林志忠、張熒熒對(duì)本文做出突出貢獻(xiàn)。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01427-6

制版人：十一

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