AI蛋白質(zhì)大模型，迎來(lái)全新突破！

近日，由“AI蛋白質(zhì)折疊奠基人”許錦波教授創(chuàng)立的分子之心團(tuán)隊(duì)，正式發(fā)布AI生物藥從頭設(shè)計(jì)平臺(tái)MMDesign。

圖：分子之心 MMDesign平臺(tái)的核心技術(shù)優(yōu)勢(shì)

實(shí)驗(yàn)表明，MMDesign在十余個(gè)真實(shí)疾病相關(guān)靶點(diǎn)上，實(shí)現(xiàn)了驚人的超過(guò)90%的結(jié)合成功率。

并且，部分候選分子的結(jié)合親和力達(dá)到皮摩爾級(jí)（pM）水平，已初步具備抗體藥物開(kāi)發(fā)潛力。

更關(guān)鍵的是，MMDesign將傳統(tǒng)需要數(shù)百萬(wàn)級(jí)篩選規(guī)模的抗體發(fā)現(xiàn)流程，壓縮至每個(gè)靶點(diǎn)僅需驗(yàn)證14至50個(gè)候選分子，濕實(shí)驗(yàn)成本直接下降1至2個(gè)數(shù)量級(jí)！

在當(dāng)前全球生成式抗體研發(fā)賽道中，MMDesign率先實(shí)現(xiàn)了低通量、高靶點(diǎn)結(jié)合性、可成藥性的納米抗體從頭設(shè)計(jì)全流程閉環(huán)。

對(duì)于整個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)而言，這意味著新藥發(fā)現(xiàn)正在打破“雙十定律”，成本和效率有望被重新定義。

更重要的是，生物藥發(fā)現(xiàn)正在從依賴大規(guī)模隨機(jī)篩選，邁入“可編程分子工程”的新紀(jì)元。

從理解生命到設(shè)計(jì)生命，一場(chǎng)圍繞生命科學(xué)底層研發(fā)邏輯的重構(gòu)，正在全面開(kāi)啟。

目前，MMDesign正在面向全球藥企開(kāi)放合作。MMDesign的底層核心——全原子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型MMFold也即將通過(guò)MoleculeOS平臺(tái)對(duì)外開(kāi)放。

技術(shù)報(bào)告：https://zenodo.org/records/20526590

試用網(wǎng)址：https://mos.moleculemind.com/

“AI設(shè)計(jì)+極小規(guī)模濕驗(yàn)證”新范式
直擊90%靶點(diǎn)命中率

過(guò)去數(shù)十年，抗體發(fā)現(xiàn)始終是一項(xiàng)高度依賴經(jīng)驗(yàn)和資源投入的工作。

傳統(tǒng)研發(fā)路徑中，無(wú)論是動(dòng)物免疫、噬菌體展示等，本質(zhì)上都建立在海量試錯(cuò)基礎(chǔ)之上。研究人員往往需要從數(shù)百萬(wàn)甚至數(shù)十億個(gè)候選分子中反復(fù)篩選，才能找到少數(shù)真正具備開(kāi)發(fā)潛力的抗體。

AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)模型的出現(xiàn)，確實(shí)開(kāi)始改變這一局面。

然而，大量AI模型雖然能夠一次性生成數(shù)萬(wàn)甚至更多候選序列，但后續(xù)依然需要依賴龐大的濕實(shí)驗(yàn)體系進(jìn)行篩選驗(yàn)證。

并且目前多數(shù)通用蛋白設(shè)計(jì)模型，如RFdiffusion、AlphaProteo等，雖然能設(shè)計(jì)出蛋白結(jié)合劑，但直接外推到抗體設(shè)計(jì)上，成功率極不穩(wěn)定。

某種意義上，在此前很長(zhǎng)一段時(shí)間里，模型宣稱的生成能力越強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)端的驗(yàn)證壓力反而越大，整個(gè)研發(fā)流程依舊沒(méi)有擺脫高通量試錯(cuò)的底層邏輯。

此次分子之心發(fā)布的AI生物藥從頭設(shè)計(jì)平臺(tái)MMDesign，恰恰是開(kāi)始展現(xiàn)出另一種能力：AI正在從輔助篩選工具，逐漸走向“真正具備工業(yè)化設(shè)計(jì)能力的研發(fā)平臺(tái)”。

根據(jù)公開(kāi)結(jié)果，MMDesign已在11個(gè)藥物靶點(diǎn)上實(shí)現(xiàn)特異性結(jié)合，靶點(diǎn)成功率超過(guò)90%！其中，PD-L1的表現(xiàn)最為驚艷，測(cè)試的30個(gè)候選物中，有26個(gè)被證實(shí)為特異性結(jié)合劑，成功率高達(dá)86.7%。

相比單一靶點(diǎn)上的性能突破，更值得關(guān)注的是模型的泛化性。

目前多數(shù)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)模型更像是專科型選手，在熟悉的靶點(diǎn)與任務(wù)中表現(xiàn)亮眼，但遇到訓(xùn)練數(shù)據(jù)未覆蓋的全新靶點(diǎn)，能力便會(huì)大幅下滑。

而MMDesign一次性覆蓋5大類、11個(gè)藥物靶點(diǎn)，包括細(xì)胞因子、免疫檢查點(diǎn)、病毒蛋白以及GPCR等多個(gè)高價(jià)值靶點(diǎn)類型，同時(shí)覆蓋腫瘤、自身免疫、代謝疾病和抗病毒等多個(gè)核心治療領(lǐng)域。

圖：部分靶標(biāo)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果

更重要的是，MMDesign徹底跳出了此前“AI大規(guī)模生成——高通量篩選”的路徑。

針對(duì)每個(gè)靶點(diǎn)，僅輸出14至50個(gè)候選分子進(jìn)入濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證階段，其中部分候選分子的結(jié)合親和力已經(jīng)達(dá)到皮摩爾級(jí)（pM）水平。

這說(shuō)明，AI生成的分子已經(jīng)初步具備較強(qiáng)的成藥潛力。

相比之下，目前海外業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注的Chai-2、BoltzGen等蛋白質(zhì)生成模型，公開(kāi)結(jié)果多數(shù)仍停留在納摩爾級(jí)（nM）親和力水平，與真正具備抗體藥物開(kāi)發(fā)價(jià)值的分子之間，仍存在一定距離。

可以說(shuō)，這套系統(tǒng)真正使得“AI設(shè)計(jì)+極小規(guī)模濕驗(yàn)證”的新范式成為可能，從根本上改寫(xiě)了抗體早期發(fā)現(xiàn)模式和效率。

對(duì)于大量中小型Biotech而言，這種變化尤其重要。過(guò)去，抗體研發(fā)高度依賴超大規(guī)模篩選平臺(tái)和重資產(chǎn)實(shí)驗(yàn)體系，中小企業(yè)很難真正建立完整能力。

如今企業(yè)有機(jī)會(huì)以更低成本、更短周期獲得高質(zhì)量候選分子，從而加速腫瘤、自身免疫疾病等重要領(lǐng)域的新藥研發(fā)進(jìn)程。

突破難成藥靶點(diǎn)
打造工業(yè)落地AI制藥方案

MMDesign更值得關(guān)注的地方，不只是成功率本身，還在于處理復(fù)雜真實(shí)靶點(diǎn)的能力。

過(guò)去幾年，產(chǎn)業(yè)對(duì)于AI蛋白設(shè)計(jì)最大的質(zhì)疑之一，是其成功案例往往集中于少數(shù)簡(jiǎn)單靶點(diǎn)——也就是結(jié)構(gòu)規(guī)則、結(jié)合界面明確、已有大量訓(xùn)練數(shù)據(jù)積累的靶點(diǎn)類型。

但真實(shí)世界中的藥物研發(fā)，恰恰相反。

大量具有重要臨床價(jià)值的疾病相關(guān)蛋白，往往結(jié)構(gòu)復(fù)雜、動(dòng)態(tài)性強(qiáng)、缺乏明確結(jié)合口袋，長(zhǎng)期被視為“難成藥靶點(diǎn)”，而人體內(nèi)約85%的疾病相關(guān)蛋白都是這類靶點(diǎn)。

為此，分子之心團(tuán)隊(duì)選擇挑戰(zhàn)“難成藥靶點(diǎn)”，來(lái)驗(yàn)證模型在真實(shí)生物制劑發(fā)現(xiàn)中遇到的難題。

• 破局難成藥靶點(diǎn)TNFα

以腫瘤和自身免疫疾病中的關(guān)鍵靶點(diǎn)TNFα為例，因其結(jié)合界面平坦、缺乏理想的抗體結(jié)合“口袋”，研發(fā)成本極高，成為業(yè)內(nèi)公認(rèn)低通量設(shè)計(jì)死穴。

而此次MMDesign在僅測(cè)試14個(gè)候選分子的條件下，即實(shí)現(xiàn)了約50%的命中率，且部分分子的親和力達(dá)到皮摩爾級(jí)（pM）水平！

這意味著，生成式AI不僅能夠挑戰(zhàn)那些長(zhǎng)期被視為“不可成藥”或“極難靶向”的靶點(diǎn)，同時(shí)MMDesign也證明了僅僅利用少量實(shí)驗(yàn)，就能在虛擬海量空間中，找到真正的活性分子。

目前國(guó)際范圍內(nèi)，幾乎沒(méi)有其他團(tuán)隊(duì)能夠在“難成藥靶點(diǎn)+極少量濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證”的條件下取得類似結(jié)果。

• 攻克GPCR難題

另一個(gè)更具代表性的挑戰(zhàn)，則來(lái)自GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）。

GPCR長(zhǎng)期以來(lái)都是制藥行業(yè)最重要的藥物靶點(diǎn)家族之一，全球大量上市藥物都作用于這一體系。

但與此同時(shí)，由于其構(gòu)象高度動(dòng)態(tài)變化、膜蛋白結(jié)構(gòu)復(fù)雜，GPCR抗體設(shè)計(jì)也一直被視為行業(yè)公認(rèn)的深水區(qū)。

在MMDesign針對(duì)GPCR從頭設(shè)計(jì)的29個(gè)納米抗體中，有22個(gè)實(shí)現(xiàn)了特異性結(jié)合，驗(yàn)證了平臺(tái)對(duì)該類高難度靶點(diǎn)的適配能力。

但真正讓人意外的，是其生成的候選分子不僅實(shí)現(xiàn)了特異性結(jié)合，同時(shí)還表現(xiàn)出較高工業(yè)化生產(chǎn)潛力。

部分分子純度達(dá)到90%-99%，瞬時(shí)表達(dá)量超過(guò)0.5g/L，各項(xiàng)指標(biāo)已接近工業(yè)生產(chǎn)對(duì)抗體藥物的標(biāo)準(zhǔn)要求。

反觀當(dāng)前多數(shù)傳統(tǒng)AI蛋白設(shè)計(jì)模型，研發(fā)重心聚焦于分子與靶點(diǎn)的結(jié)合能力，也就是親和力指標(biāo)。但在實(shí)際制藥生產(chǎn)中，高親和力并不等同于具備成藥價(jià)值。

一款優(yōu)質(zhì)的抗體候選分子，除了需要具備理想的靶向結(jié)合活性，還必須同時(shí)滿足表達(dá)量、純度、穩(wěn)定性、聚集風(fēng)險(xiǎn)、可制造性等一系列復(fù)雜指標(biāo)。

因此這也導(dǎo)致了很多AI生成的蛋白，雖然理論上能結(jié)合，但在實(shí)際生產(chǎn)中往往難以表達(dá)或純度極低，實(shí)際生成結(jié)果毫無(wú)意義。

而MMDesign此次更重要的突破在于，其開(kāi)始嘗試打破傳統(tǒng)AI“先生成、后篩選”的模式。

傳統(tǒng)思路往往先批量產(chǎn)出大量分子，再依靠后續(xù)實(shí)驗(yàn)剔除不具備開(kāi)發(fā)價(jià)值的候選物。MMDesign創(chuàng)新地將靶向結(jié)合能力與成藥可開(kāi)發(fā)性兩大維度，同步融入分子生成環(huán)節(jié)，在設(shè)計(jì)源頭就對(duì)各項(xiàng)產(chǎn)業(yè)化屬性進(jìn)行優(yōu)化。

對(duì)于生物藥研發(fā)而言，這一點(diǎn)意義非常關(guān)鍵。

因?yàn)楹芏囗?xiàng)目真正失敗的階段，并不在發(fā)現(xiàn)端，而是在后續(xù)CMC開(kāi)發(fā)、放大生產(chǎn)和制造環(huán)節(jié)。在分子設(shè)計(jì)階段同步考量成藥性指標(biāo)，能夠從根源上大幅降低藥物后期開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

這也意味著，MMDesign所生成的已經(jīng)不只是理論上有效的實(shí)驗(yàn)室分子，而是開(kāi)始真正向工業(yè)化制藥標(biāo)準(zhǔn)靠攏。

背后技術(shù)揭秘，獨(dú)創(chuàng)生物工程體系

MMDesign之所以能做到上述一系列能力，背后不只是單一模型，而是分子之心圍繞AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)所構(gòu)建的一整套工程化研發(fā)體系。

該工作流大致可以概括為生成-過(guò)濾-驗(yàn)證-反饋的閉環(huán)。

首先，MMDesign最重要的底氣源自通用全原子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型MMFold。MMFold采用了類似于AlphaFold3的全原子架構(gòu)，但針對(duì)抗體-抗原界面進(jìn)行了深度強(qiáng)化訓(xùn)練。

尤其在預(yù)測(cè)抗體-抗原復(fù)合物結(jié)構(gòu)時(shí)，權(quán)威的FoldBench基準(zhǔn)測(cè)試中，MMFold的Top-1預(yù)測(cè)成功率達(dá)到了68.6%，而在Top-5采樣下更是達(dá)到了75.6%，實(shí)現(xiàn)了對(duì)AlphaFold3的壓倒性超越。

圖：MMFold、AlphaFold 3、Boltz-1、Chai-1等模型在FoldBench基準(zhǔn)測(cè)試中的表現(xiàn)

這項(xiàng)核心能力，讓MMFold能夠精準(zhǔn)輸出可靠的分子結(jié)合結(jié)構(gòu)，大幅降低后續(xù)實(shí)驗(yàn)工作量，尤其面對(duì)高難度靶點(diǎn)時(shí)，這一優(yōu)勢(shì)會(huì)顯著體現(xiàn)。

在此基礎(chǔ)上，用戶只需輸入靶標(biāo)信息與指定結(jié)合位點(diǎn)，無(wú)需依托已有抗體模板，MMDesign就能自主完成數(shù)萬(wàn)個(gè)候選分子的從頭設(shè)計(jì)。

不同于傳統(tǒng)AI模型單一化的打分篩選方式，MMDesign配備專屬多層級(jí)智能過(guò)濾機(jī)制，對(duì)候選分子層層把關(guān)，核心篩選維度包括：

• 結(jié)構(gòu)可靠性篩選：使用自研的MMFold對(duì)生成的序列進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，確保生成的序列能折疊成預(yù)期的結(jié)構(gòu)。

• 序列自然性篩選：利用語(yǔ)言模型評(píng)估序列是否符合生物進(jìn)化，剔除那些理論上能折疊但很難在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的異常序列。
• 
  
• 多模型交叉驗(yàn)證篩選：通過(guò)切換不同隨機(jī)種子和預(yù)測(cè)模型反復(fù)交叉校驗(yàn)，篩除因偶發(fā)幻覺(jué)產(chǎn)生的不可靠結(jié)構(gòu)，只保留穩(wěn)定性強(qiáng)的設(shè)計(jì)。
• 
  
• 物理界面篩選：計(jì)算結(jié)合能、界面疏水性等物理指標(biāo)，以確保候選分子不僅能夠識(shí)別靶點(diǎn)，還能夠形成穩(wěn)定、有效的結(jié)合界面。

經(jīng)過(guò)這一系列多層過(guò)濾后，原本數(shù)萬(wàn)個(gè)候選分子，最終僅保留14至50個(gè)展開(kāi)濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

實(shí)驗(yàn)室實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)會(huì)持續(xù)反哺模型，不斷優(yōu)化生成與篩選效果，形成可持續(xù)迭代的研發(fā)閉環(huán)。

圖：MMDesign生物制劑發(fā)現(xiàn)工作流

如今，分子新穎性是生成式設(shè)計(jì)平臺(tái)的核心指標(biāo)，MMDesign生成的抗體在結(jié)構(gòu)與序列層面均表現(xiàn)出較高獨(dú)特性，這意味著其正在打開(kāi)新的抗體結(jié)合空間。

對(duì)于生物醫(yī)藥行業(yè)而言，這一點(diǎn)的意義不僅體現(xiàn)在研發(fā)效率層面，也直接關(guān)系到知識(shí)產(chǎn)權(quán)與商業(yè)化價(jià)值。

由于大量經(jīng)典抗體靶點(diǎn)早已被海外藥企完成專利布局，企業(yè)即便能夠做出有效分子，也未必能夠真正繞開(kāi)已有專利壁壘。而MMDesign通過(guò)生成全新結(jié)構(gòu)與全新序列的抗體分子，能夠幫助企業(yè)避開(kāi)已有專利封鎖，建立屬于自己的專利體系。

也就是說(shuō)，MMDesign最終生成的是兼顧全新序列+高靶點(diǎn)結(jié)合活性+良好成藥性的候選抗體。

這背后體現(xiàn)出的，實(shí)際上已經(jīng)不是單純的AI生成能力，而是一種更接近真實(shí)工業(yè)制藥邏輯的研發(fā)體系。

在真實(shí)藥物研發(fā)中，決定效率的往往不是生成了多少分子，而是能否盡可能早地淘汰那些注定無(wú)法開(kāi)發(fā)的候選物。換句話說(shuō)，真正重要的不是生成更多，而是生成得更準(zhǔn)。

相比之下，目前海外主流模型的發(fā)展路徑，更多仍偏向通用蛋白設(shè)計(jì)平臺(tái)。

例如RFdiffusion、BoltzGen等模型，其核心目標(biāo)更偏向廣義蛋白生成，生成的結(jié)果不少是迷你蛋白（mini-protein）等研究型分子，距離真正藥物仍需要大量工程改造。

而Chai-2等零樣本抗體生成模型，目前公開(kāi)驗(yàn)證的靶點(diǎn)，多數(shù)仍集中于標(biāo)準(zhǔn)化、相對(duì)簡(jiǎn)單的抗原體系，其驗(yàn)證重點(diǎn)也更多停留在親和力上，缺乏表達(dá)量、純度、CHO細(xì)胞表達(dá)等更接近工業(yè)開(kāi)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

與之不同，MMDesign始終以產(chǎn)業(yè)落地為核心導(dǎo)向，在抗體從頭設(shè)計(jì)、多靶點(diǎn)適配、高難度成藥靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)、低實(shí)驗(yàn)通量下實(shí)現(xiàn)高命中率等核心能力完成了系統(tǒng)性驗(yàn)證。

換言之，MMDesign的核心競(jìng)爭(zhēng)力，并非單純算法能力的領(lǐng)先，而是深度貼合藥物研發(fā)的實(shí)際需求。

改寫(xiě)競(jìng)爭(zhēng)格局
搶占生物藥領(lǐng)域核心話語(yǔ)權(quán)

可以說(shuō)，MMDesign代表了AI抗體發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的重要范式轉(zhuǎn)變。

它首次證明，生成式AI不只大量設(shè)計(jì)分子，即便僅投入少量實(shí)驗(yàn)資源，也能針對(duì)不同治療靶點(diǎn)，穩(wěn)定產(chǎn)出兼具原創(chuàng)性與成藥潛力的抗體候選物。

MMDesign意味著，AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)開(kāi)始從過(guò)去依賴大規(guī)模隨機(jī)篩選的“概率碰撞”，轉(zhuǎn)變?yōu)楦深A(yù)測(cè)更低風(fēng)險(xiǎn)的可編程分子工程。

行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)邏輯也隨之改變：過(guò)去大家比拼算法模型、測(cè)試數(shù)據(jù)，如今AI制藥的競(jìng)爭(zhēng)核心，變成了實(shí)打?qū)嵉漠a(chǎn)業(yè)交付能力。

正如分子之心創(chuàng)始人許錦波所說(shuō)：“我們構(gòu)建的不僅是一個(gè)技術(shù)工具，而是一整套重構(gòu)研發(fā)范式、打破新藥研發(fā)‘雙十定律’的全新基礎(chǔ)設(shè)施?！?/p>

回顧這支團(tuán)隊(duì)的成長(zhǎng)軌跡，早在2016年，許錦波教授就將深度學(xué)習(xí)用于蛋白質(zhì)折疊，為后續(xù)諾獎(jiǎng)成果AlphaFold的突破奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)，由此被成為“AI蛋白質(zhì)折疊第一人”；2022年，許錦波教授回國(guó)創(chuàng)業(yè)，集結(jié)了海內(nèi)外一批頂尖研究團(tuán)隊(duì)，致力于將學(xué)術(shù)研究推向產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。

正是這種對(duì)AI蛋白底層邏輯的深刻理解，讓分子之心從創(chuàng)立起就堅(jiān)持的自主創(chuàng)新基因，才讓團(tuán)隊(duì)能夠在MMDesign上持續(xù)突破，而不是跟隨海外研究。

不僅如此，這套以MMDesign為代表的底層技術(shù)平臺(tái)突破，這意味著未來(lái)的雙抗、多抗以及CAR-T胞外模塊的開(kāi)發(fā)，可以完全拋棄盲目建庫(kù)篩選的舊范式，轉(zhuǎn)向定制化精準(zhǔn)設(shè)計(jì)，將成為下一代生物大分子制藥的標(biāo)配底座。

全球AI生物藥的下一程，中國(guó)團(tuán)隊(duì)已拿到入場(chǎng)券。以分子之心為代表的本土企業(yè)，開(kāi)始角逐未來(lái)生物醫(yī)藥的核心話語(yǔ)權(quán)。