撰文| Qi

突變是生物演化的動力，但絕大多數(shù)突變均為中性突變或有害突變。因此，維持基因組保真度是保障生物機(jī)體穩(wěn)定運(yùn)轉(zhuǎn)的關(guān)鍵 。盡管突變會帶來相應(yīng)代價，但當(dāng)種群內(nèi)新遺傳變異匱乏時，增變菌株（ 能顯著提高自發(fā)突變率 ）會展現(xiàn)出生存優(yōu)勢 ， 而生物一旦獲得適應(yīng)性變異，有害突變的不斷累積便會產(chǎn)生負(fù)面影響，因此，幾乎所有生物都會演化出相關(guān)機(jī)制，僅在突變利于生存時短暫提升誘變水平【1, 2】。 目前，學(xué)界針對能短暫或永久改變誘變水平的應(yīng)激反應(yīng)與遺傳變異已有大量研究 ， 表觀遺傳變異兼具可遺傳、可逆的特點(diǎn)，在生物受限于突變效率、亟需適應(yīng)環(huán)境時可發(fā)揮重要作用， 但 與之相關(guān)的分子調(diào)控機(jī)制尚未闡明【3, 4】。 此外， 多數(shù)染色質(zhì)修飾標(biāo)記穩(wěn)定性不足，無法支撐生物在漫長演化歷程中完成適應(yīng)性演變。 那么，是否存在一種機(jī)制，能夠讓生物在需要時“打開”高突變模式，在適應(yīng)完成后又“關(guān)閉”它？

近日，來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Daniel F. Jarosz團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表了一篇題為Prion-based protein self-assembly tunes mutagenesis to enable rapid adaptation的文章，他們發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室、臨床等不同生存環(huán)境的釀酒酵母種群中，DNA修復(fù)與重組相關(guān)蛋白頻繁發(fā)生朊病毒型狀態(tài)轉(zhuǎn)換，會改變種群的誘變特征，使其在強(qiáng)選擇壓力下的短期演化過程中獲得適應(yīng)性優(yōu)勢，且介導(dǎo)的突變率改變是可逆的—— 通過抑制朊病毒傳播所需的分子伴侶 Hsp104 ，可以 “ 治愈 ” 這些朊病毒狀態(tài)，使突變率恢復(fù)正常 。 這種機(jī)制在進(jìn)化上高度保守。 他們 不僅在人源同源蛋白 FANCM （ MPH1 的人類對應(yīng)物）中驗(yàn)證了自模板組裝能力，還在與釀酒酵母進(jìn)化距離約 3 億年的白色念珠菌中證明，阻斷 Hsp104 同樣能夠抑制耐藥性的進(jìn)化。 總之，這項(xiàng)工作表明蛋白質(zhì)自組裝可形成表觀遺傳記憶，在多代生物體內(nèi)調(diào)控基因組變異程度，助力生物在惡劣環(huán)境中實(shí)現(xiàn)快速適應(yīng)。

該團(tuán)隊(duì)首先 檢測了 28 種已知的酵母朊病毒狀態(tài)對兩種蛋白質(zhì)毒性化合物 —— 氮雜環(huán)丁烷 -2- 羧酸 （ AZC ， 該物質(zhì)摻入新生多肽鏈后會誘發(fā)蛋白質(zhì)錯誤折疊 ） 和衣霉素 （阻斷 N - 連接聚糖的生物合成，進(jìn)而引發(fā)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)脅迫） 的敏感性 ，并進(jìn)行 轉(zhuǎn)錄組測序， 發(fā)現(xiàn) 20 株在與 “ 基因組保真度 ” 相關(guān)的基因表達(dá)上發(fā)生了顯著變化 ， 這些基因涉及 DNA 復(fù)制、修復(fù)和有絲分裂檢查點(diǎn)。 值得注意的是，不同朊病毒狀態(tài)下，發(fā)生差異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄本與激活的通路各不相同，最終卻形成了趨同的表達(dá)特征 。

這一 發(fā)現(xiàn)促使研究團(tuán)隊(duì)直接檢測朊病毒狀態(tài)是否影響自發(fā)突變率，采用經(jīng)典的 Luria-Delbrück 波動實(shí)驗(yàn)，檢測菌株對有毒精氨酸類似物刀豆氨酸的表型抗性 （該抗性由 CAN1 基因功能缺失突變引發(fā)） 頻率。 結(jié)果顯示， 在檢測的 46 種朊病毒狀態(tài)中，有近三分之一 （ 13 種 ） 導(dǎo)致了突變率的顯著改變，效應(yīng)大小從 2 倍到 15 倍不等。這些突變率的改變是否真的影響了生物在自然選擇下的適應(yīng)能力？ 為了證明這點(diǎn)，該團(tuán)隊(duì)在數(shù)百個平行培養(yǎng)體系中，同時追蹤數(shù)十株不同菌株在藥物壓力下的適應(yīng)性變化，觀察到“超突變”菌株 （ msh6 Δ） 在雷帕霉素和氟康唑壓力下適應(yīng)更快，而遺傳“抗突變”菌株 （ rev3 Δ） 適應(yīng)更慢。值得注意的是，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)當(dāng)種群獲得穩(wěn)定適應(yīng)性變異后，朊病毒狀態(tài)可發(fā)生逆轉(zhuǎn)，從而規(guī)避傳統(tǒng)遺傳型增變突變持續(xù)積累有害突變的弊端。簡而言之， 21 株適應(yīng)譜系中，有 4 株 （ 19% ） 突變率自發(fā)回落至野生型水平，這些譜系的 DNA 修復(fù)相關(guān)基因均未發(fā)生突變，排除了基因突變導(dǎo)致突變率下調(diào)的可能性。

既然 朊病毒廣泛調(diào)控突變率，且可在選擇壓力下自發(fā)產(chǎn)生， 于是他們 進(jìn)一步探究阻斷朊病毒形成是否會改變生物的適應(yīng)性演化進(jìn)程。首先使用 hsp104 （是多數(shù)朊病毒完成增殖所必需的分子伴侶） 敲除菌株開展實(shí)驗(yàn) ， 在雷帕霉素、氟康唑兩種藥物壓力下 ，敲除株 的適應(yīng)能力大幅下降，僅分別達(dá)到野生型的 45% 、 53% 。 HSP70 在生物界高度保守，而 HSP104 不存在于動物體內(nèi)，是極具潛力的藥物靶點(diǎn)。 因此，該團(tuán)隊(duì) 選取 了 與釀酒酵母演化分歧約 3 億年被世界衛(wèi)生組織列為重點(diǎn)致病菌的白色念珠菌， 以 驗(yàn)證 Hsp104 對其演化能力的影響。氟康唑是治療白色念珠菌感染的常用藥物，將 HSP104 純合敲除的白色念珠菌置于氟康唑壓力下演化，其適應(yīng)能力遠(yuǎn)弱于野生型，證明 Hsp104 調(diào)控演化潛能的功能在真菌中高度保守。 全基因組測序結(jié)果顯示， 氟康唑 處理的 7 株野生型積累了大量的拷貝數(shù)變異（ CNV ），其中許多發(fā)生在 >20kb 的大片段上；而在 Hsp104 敲除株的適應(yīng)性進(jìn)化株中，沒有一株表現(xiàn)出這種“超突變”模式。

綜上，這項(xiàng)工作改變了人們對朊病毒生物學(xué)功能的理解。長期以來，朊病毒主要被視為神經(jīng)退行性疾病的致病因子，一種“蛋白質(zhì)層面的傳染性毒藥”，但該工作證明朊病毒是微生物在面對選擇壓力時調(diào)控自身進(jìn)化速率的精密工具，這也為應(yīng)對日益嚴(yán)峻的抗菌藥物耐藥性危機(jī)提供了新的思路。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.018

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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2. Williams, A.B., and Foster, P.L. (2012). Stress-Induced Mutagenesis.EcoSalPlus5. https://doi.org/10.1128/ecosalplus.7.2.3.

3. Oricchio , E. (2025). Nongenetic evolution of the tumor: from challenges to new therapeutic opportunities.Mol. Oncol.19, 3–6. https://doi.org/10.1002/1878-0261.13753.

4. Finn, K.J., Martin, S.E., and Settleman , J. (2020). A Single-Step, HighDose Selection Scheme Reveals Distinct Mechanisms of Acquired Resistance to Oncogenic Kinase Inhibition in Cancer Cells.Cancer Res.80, 79–90. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-0729.

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