蛋白質(zhì)藥物正在成為現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的重要組成部分。從 CRISPR 基因編輯系統(tǒng)，到胞內(nèi)抗體治療，再到近年來快速發(fā)展的靶向蛋白降解技術(shù)，這些新興療法都依賴于一個(gè)共同前提 —— 將功能性蛋白高效遞送至細(xì)胞內(nèi)部。然而，由于細(xì)胞膜天然形成的屏障作用，大多數(shù)蛋白質(zhì)難以進(jìn)入胞質(zhì)，這也成為限制相關(guān)技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展的關(guān)鍵瓶頸。

天然鐵蛋白（ Ferritin ）是一種廣泛存在于生物體內(nèi)的 24 聚體蛋白納米籠，具有優(yōu)異的生物相容性和 可 工程化改造潛力，因此長期被視為理想的生物大分子載體。然而，其細(xì)胞攝取效率和胞質(zhì)遞送能力仍難以滿足復(fù)雜蛋白藥物的應(yīng)用需求。如何賦予天然蛋白結(jié)構(gòu)更強(qiáng)的胞內(nèi)遞送能力，是當(dāng)前蛋白藥物遞送領(lǐng)域關(guān)注的重要問題。

2026 年 6 月 9 日，中國藥科大學(xué)尹駿教授、高向東教授、劉瑋教授聯(lián)合溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院紀(jì)建松教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 發(fā)表題為 Supercharged ferritin nanocages enable universal cytosolic protein delivery 的研究論文。 研究團(tuán)隊(duì)提出一種 “ 超 電荷 界面工程（ supercharged interface engineering ） ” 策略，通過系統(tǒng)重塑鐵蛋白納米 籠 表面電荷，構(gòu)建出具有高效胞質(zhì)遞送能力的蛋白遞送平臺(tái)，并進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了 Cas9 基因編輯、胞內(nèi)抗體遞送以及 Trim-Away 蛋白降解等多種應(yīng)用。

天然鐵蛋白主要依賴轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 CD71 介 導(dǎo)細(xì)胞攝取，其遞送效率受到一定限制。為此，研究團(tuán)隊(duì)提出一個(gè)關(guān)鍵問題：能否通過重塑鐵蛋白表面理化性質(zhì)，增強(qiáng)其與細(xì)胞膜之間的相互作用，從而提高胞內(nèi)遞送效率？

基于這一設(shè)想，研究人員利用 Rosetta 和 AlphaFold2 對鐵蛋白表面進(jìn)行理性設(shè)計(jì)，通過引入帶正電荷的氨基酸殘基，構(gòu)建了一系列不同電荷狀態(tài)的超 電 荷鐵蛋白納 米籠。細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)顯示，隨著表面正電荷增加，鐵蛋白進(jìn)入細(xì)胞的能力持續(xù)增強(qiáng)。進(jìn)一步利用 CD71 阻斷實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高電荷鐵蛋白仍能夠保持較高攝取水平， 提示其逐漸擺脫天然受體依賴并形成新的入胞模式。 為了實(shí)現(xiàn)蛋白貨物的通用裝載，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用遺傳密碼子擴(kuò)展技術(shù)在鐵蛋白表面引入苯硼酸基團(tuán)。研究發(fā)現(xiàn)，不同電荷狀態(tài)的超 電 荷鐵蛋白能夠與蛋白貨物形成不同粒徑的納米復(fù)合物，并最終篩選獲得兼具穩(wěn)定性和遞送效率的最優(yōu)載體 pFn+216 。蛋白進(jìn)入細(xì)胞并不意味著遞送成功。對于蛋白藥物而言，能否突破內(nèi)涵體屏障并釋放至胞質(zhì)才是決定其功能發(fā)揮的關(guān)鍵。研究人員利用 HiBiT-LgBiT 體系對胞質(zhì)釋放效率進(jìn)行定量分析，結(jié)果顯示， pFn+216 介 導(dǎo)的胞質(zhì)釋放效率達(dá)到 36.3% ，顯著高于商業(yè)蛋白遞送試劑。 這一結(jié)果表明，超 電 荷界面工程不僅提高了細(xì)胞攝取效率，同時(shí)顯著增強(qiáng)了胞質(zhì)遞送能力。

一個(gè)優(yōu)秀的遞送平臺(tái)不僅需要 “ 送得進(jìn)去 ” ，更重要的是能夠讓遞送的蛋白發(fā)揮生物學(xué)功能。為了驗(yàn)證其通用性，研究團(tuán)隊(duì)首先利用 Cas9/sgRNA 核糖核蛋白復(fù)合物進(jìn)行測試。結(jié)果顯示， pFn+216 能夠成功遞送 Cas9 系統(tǒng)并實(shí)現(xiàn)靶基因編輯。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該平臺(tái)還能夠?qū)崿F(xiàn)功能性抗體的胞內(nèi)遞送，并保持其抗原識別能力。這些結(jié)果表明， pFn+216 不僅適用于基因編輯工具，也能夠遞送復(fù)雜蛋白大分子。隨后，研究人員進(jìn)一步探索其體內(nèi)應(yīng)用潛力。在 Ai14 報(bào)告基因小鼠中， pFn+216 成功遞送 Cas9 系統(tǒng)并誘導(dǎo) tdTomato 表達(dá)，證明該平臺(tái)具備體內(nèi)基因編輯能力。近年來， Trim-Away 技術(shù) 因能夠 實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)蛋白快速降解而受到廣泛關(guān)注。然而，該技術(shù)長期受到抗體難以進(jìn)入細(xì)胞這一問題限制。借助 pFn+216 ，研究團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn) Trim21/ 抗體復(fù)合物遞送。在 ALK 抑制劑耐藥肺癌模型中， EML4-ALK 融合蛋白水平顯著下降，表明目標(biāo)蛋白被有效降解。更重要的是，在小鼠腫瘤模型中，該策略能夠顯著抑制腫瘤生長，展示出 向疾病 治療轉(zhuǎn)化的潛力。 從 Cas9 基因編輯，到胞內(nèi)抗體遞送，再到 Trim-Away 蛋白降解， pFn+216 展現(xiàn)出廣泛的貨物兼容性和功能拓展能力，表明其不僅是一種蛋白遞送工具，更有望成為連接基因編輯、蛋白降解和精準(zhǔn)治療的重要技術(shù)平臺(tái)。

該研究提出了一種基于天然鐵蛋白的超荷電界面工程策略，構(gòu)建出兼具高細(xì)胞攝取能力、高胞質(zhì)釋放效率和廣譜貨物兼容性的蛋白遞送平臺(tái)。研究不僅驗(yàn)證了其作為蛋白遞送工具的價(jià)值，還進(jìn)一步展示了其在基因編輯、胞內(nèi)抗體治療以及靶向蛋白降解等領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。

從更廣泛的角度來看，該工作的意義不僅在于開發(fā)了一種新的 蛋白入胞 體系，更在于提出了一種可推廣的設(shè)計(jì)理念 —— 通過界面電荷工程重塑天然蛋白結(jié)構(gòu)的生物學(xué)行為。研究表明，表面電荷不僅是蛋白質(zhì)的理化屬性，也可以作為決定 蛋白入胞 生物學(xué)行為的重要工程參數(shù)。未來，隨著更多天然蛋白被開發(fā)利用， 這一策略有望為下一代 針對細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)開發(fā) 生物大分子藥物的設(shè)計(jì)提供新的思路。

中國藥科大學(xué)尹駿 教授 、高向東教授、劉瑋教授和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院 紀(jì) 建松教授為本文共同通訊作者，中國藥科大學(xué)博士后劉定康（現(xiàn)重慶醫(yī)科大學(xué)特聘副教授）為本文第一作者，碩士研究生羅鴻和盧慶周為共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-74247-x

制版人： 十一

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