（人民日報(bào)健康客戶端記者 王振雅）對于杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患兒來說，跑步、走路、翻身等簡單的日?；顒佣茧y以完成。6月10日，中國科研團(tuán)隊(duì)在權(quán)威期刊《細(xì)胞》上發(fā)表最新研究，團(tuán)隊(duì)利用自主研發(fā)的RNA編輯技術(shù)LEAPER（屬于基因編輯相關(guān)技術(shù)），使細(xì)胞能夠重新產(chǎn)生具有功能的肌營養(yǎng)不良蛋白，從而改善疾病癥狀。

據(jù)悉，該技術(shù)由昌平實(shí)驗(yàn)室、北京大學(xué)魏文勝團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜開展。魏文勝表示，這是我國自主原創(chuàng)RNA編輯技術(shù)首次進(jìn)入臨床研究階段并獲得積極療效，也是首次將RNA編輯策略應(yīng)用于杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者并獲得積極臨床研究結(jié)果，標(biāo)志著RNA編輯技術(shù)正在從實(shí)驗(yàn)室研究邁向疾病治療的新階段。

魏文勝團(tuán)隊(duì)，受訪者供圖

罕見病臨床研究階段新突破：患兒獲得運(yùn)動活力

患者小明（化名）在幼兒園體檢發(fā)現(xiàn)指標(biāo)異常，輾轉(zhuǎn)就醫(yī)，最終確診杜氏肌營養(yǎng)不良癥。孩子母親回憶，小明整體發(fā)育比同齡孩子要晚，1歲半后才會爬，3歲后走路就說累，上臺階費(fèi)力，記憶中孩子就沒有跳過。隨著病情加重，小明無法運(yùn)動，上樓都困難。

杜氏肌營養(yǎng)不良癥是一種由DMD基因突變引起的嚴(yán)重遺傳性肌肉疾病，患者通常在兒童時(shí)期發(fā)病，并隨著年齡增長逐漸喪失獨(dú)立行走能力，多數(shù)最終因呼吸衰竭或心力衰竭而過早離世。目前，常規(guī)治療手段僅能部分延緩疾病進(jìn)展，無法逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程，臨床存在巨大的未滿足醫(yī)療需求。

魏文勝介紹，杜氏肌營養(yǎng)不良癥致病基因序列過長，傳統(tǒng)基因治療方法難以將完整基因信息遞送至患者體內(nèi)。不同患者攜帶的致病突變種類超過7000種，一種固定治療方案往往只能覆蓋少數(shù)患者。因此，開發(fā)兼具廣泛適用性和長期療效的治療策略，一直是國際醫(yī)學(xué)界面臨的重要挑戰(zhàn)。

小明在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心就診，參加了醫(yī)院正在開展的LE051臨床研究。

“孩子通過治療，三周后，效果明顯，能看出來小明跑起來感覺輕盈，原來走路都累，現(xiàn)在走2公里都沒問題，玩耍時(shí)間也比之前要長很多?！毙∶鞯哪赣H介紹。

這個疾病最令人痛心的地方在于，目前臨床上仍缺乏根治性治療手段，現(xiàn)有藥物主要用于延緩疾病進(jìn)展。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師王翠錦介紹，“患兒從最初能跑能跳，到逐漸出現(xiàn)運(yùn)動功能下降，隨后失去獨(dú)立行走能力，甚至失去生活自理能力。隨著病情進(jìn)展，患兒還可能面臨呼吸功能和心臟功能受損等嚴(yán)重問題?！?/p>

隨訪一年，3名患兒明顯改善運(yùn)動功能

面對長期未被滿足的臨床需求，科研創(chuàng)新成為改變疾病結(jié)局的重要希望。魏文勝介紹，“我們一直在思考，是否能夠不依賴外源編輯蛋白，僅通過一條RNA分子，就調(diào)動細(xì)胞內(nèi)天然存在的RNA編輯酶完成精準(zhǔn)編輯。而這一思考正是LEAPER技術(shù)誕生的初衷。LEAPER最大的特點(diǎn)是‘借力人體自身機(jī)制’。由于無需遞送額外的編輯蛋白，整個系統(tǒng)更加精簡，不僅有望降低遞送難度，也有望減少免疫反應(yīng)和相關(guān)安全性風(fēng)險(xiǎn)，為遺傳病治療提供一種新的技術(shù)選擇?！贝送猓啾葌鹘y(tǒng)單堿基修復(fù)策略，基于LEAPER開發(fā)的RNA外顯子跳躍技術(shù)能夠應(yīng)對更多類型的基因缺陷，為更廣泛的遺傳病患者提供新的治療可能。

基于這一技術(shù)，魏文勝團(tuán)隊(duì)聯(lián)合昆明理工大學(xué)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心等合作單位，完成了從疾病模型驗(yàn)證到患者治療的系統(tǒng)轉(zhuǎn)化研究，并開發(fā)出針對DMD的RNA編輯治療候選藥物L(fēng)E051。

目前，已有3名DMD患兒接受候選藥LE051治療。截至治療后一年隨訪，所有受試患者均表現(xiàn)出持續(xù)的運(yùn)動功能改善，與此同時(shí)，患兒呼吸肌功能也呈現(xiàn)改善趨勢。臨床前研究和現(xiàn)有患者隨訪過程中均顯示出良好的安全性和耐受性。

據(jù)悉，2019年魏文勝團(tuán)隊(duì)原創(chuàng)開發(fā)LEAPER技術(shù)，開辟了區(qū)別于CRISPR體系的全新技術(shù)路線。2022年，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將編輯載體升級為更加穩(wěn)定的環(huán)狀RNA結(jié)構(gòu)，開發(fā)出LEAPER 2.0，在編輯效率、持續(xù)時(shí)間和精準(zhǔn)性等方面實(shí)現(xiàn)全面提升。目前，LEAPER已發(fā)展至3.0版本。

魏文勝表示：“許多遺傳性罕見病的致病原因和作用靶點(diǎn)都十分明確，因此為基因編輯治療提供了重要機(jī)遇。外顯子跳躍只是LEAPER平臺眾多應(yīng)用方向之一。未來，我們希望基于這一原創(chuàng)技術(shù)平臺，開發(fā)更多安全、普適、可精準(zhǔn)調(diào)控的新型基因治療方案，為更多患者帶來真正可及的治療希望?！?/p>

昌平實(shí)驗(yàn)室主任謝曉亮院士表示，LEAPER平臺的研發(fā)及應(yīng)用是實(shí)驗(yàn)室以原創(chuàng)基礎(chǔ)研究和尖端技術(shù)開發(fā)持續(xù)推動新藥研制的縮影，希望這項(xiàng)技術(shù)為更多重大疾病患者帶來福音。