2026年6月10日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 的倉(cāng)勇課題組 與其衍生 企業(yè) 達(dá)歌生物合作，在 Nature 上 發(fā)表了題為 Molecular Glue Degraders of HuR Suppress BRAF-Mutant Colorectal Cancer 的 研究論文 。 該研究首次報(bào)道了靶向RNA結(jié)合蛋白HuR的新型分子膠降解劑，成功突破HuR“不可成藥”的瓶頸；同時(shí)發(fā)現(xiàn)BRAF突變可作為HuR分子膠降解劑治療腫瘤的生物標(biāo)志物，并闡明了HuR直接調(diào)控癌基因BRAF的分子機(jī)制，為復(fù)發(fā)難治型BRAF突變結(jié)直腸癌開(kāi)辟了全新的精準(zhǔn)治療策略（見(jiàn)示意圖 1 ） 。

圖 1 分子膠 降解劑 誘導(dǎo) 泛素連接酶 CRBN 招募 并 降解 HuR ， 調(diào)控 BRAF RNA 剪接 的結(jié)構(gòu)模式圖。

結(jié)直腸癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。據(jù)國(guó)家癌癥中心 2022 年統(tǒng)計(jì)，我國(guó)結(jié)直腸癌新發(fā)病例達(dá) 51.71 萬(wàn)例，死亡病例約 24 萬(wàn)例。 臨床數(shù)據(jù)顯示，約 10% 的結(jié)直腸癌患者攜帶 BRAF 功能獲得性突變，其中 BRAF V600E 突變占 80%–90% 。該突變亞型患者整體預(yù)后較差，臨床缺乏有效的治療手段。以恩考芬尼為代表的 BRAF 抑制劑易 使絲裂原活化蛋白激酶（ Mitogen-Activated Protein Kinase ，MAPK）信號(hào)通路 負(fù)反饋 激活 ， 導(dǎo)致 腫瘤耐藥 與 治療失敗。 盡管 BRAF 與 表皮生長(zhǎng)因子受體 （ EGFR ） 聯(lián)合抑制方案已獲批臨床應(yīng)用，但患者生存獲益提升有限， 耐藥與復(fù)發(fā)問(wèn)題依然突出 。因此，發(fā)掘能夠克服耐藥的新型治療靶點(diǎn)具有重要的臨床價(jià)值。

HuR 是一類 RNA 結(jié)合蛋白，通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控方式促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲 及 耐藥。 盡管 臨床前研究 曾 嘗試采用小分子靶向結(jié)合、 RNA 干擾等手段抑制 HuR 功能，但始終未能在藥物研發(fā)層面取得突破。分子膠降解劑作為新興的靶向蛋白降解技術(shù)，可 介 導(dǎo) E3 泛素連接酶 與靶蛋白相互作用，誘導(dǎo)靶蛋白 經(jīng)泛素 - 蛋白酶 體途徑 降解，為抗腫瘤新藥研發(fā)及臨床治療提供了全新策略。

倉(cāng)勇 教授 研究團(tuán)隊(duì)與達(dá)歌生物合作， 依托 達(dá)歌生物 的分子膠降解劑篩選平臺(tái)，成功 發(fā)現(xiàn) 靶向 HuR 的新型分子膠降解劑。本研究首次證實(shí)， HuR 蛋白缺失可引發(fā) BRAF p re-mRNA 可變剪接異常，進(jìn)而下調(diào) BRAF 蛋白水平。 與此同時(shí)， HuR 降解劑 還可 降低 EGFR 的表達(dá)，阻斷 MAPK 信號(hào)通路的 重新 激活，從而有效克服 BRAF 抑制劑 引發(fā) 的獲得性耐藥。無(wú)偏 CRISPR 文庫(kù)篩選 進(jìn)一步 發(fā)現(xiàn)， HuR 降解劑與 EGFR ， BRAF 或 MEK 抑制劑聯(lián)合使用具有顯著協(xié)同效應(yīng)。在患者來(lái)源的 腫瘤 異種移植（ Patient-Derived Xenograft ， PDX ）模型中，該聯(lián)合療法顯著抑制了 BRAF 突變結(jié)直腸癌的進(jìn)展，為難治 復(fù)發(fā) 型患者提供了全新的治療策略 （機(jī)制見(jiàn) 示意圖 2 ） 。

圖 2 HuR 分子膠降解劑調(diào)控 BRAF 可變剪接 從而 下調(diào) BRA F 蛋白，并與 BRAF 、 EGFR 或者 MEK 抑制劑 協(xié)同作用的機(jī)制示意圖

基于上述研究成果，達(dá)歌生物開(kāi)發(fā)出 全球首 款靶向 HuR 的 分子 膠藥物 DEG6498 。該化合物的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已先后獲得美國(guó) FDA 和中國(guó) NMPA 批準(zhǔn)（受理號(hào)： IND174949 ； CXHL2500454 ）。目前正在開(kāi)展的臨床 I 期 試驗(yàn) （ ClinicalTrials.gov NCT07244835 ） 將評(píng)估其在 實(shí)體瘤包括 BRAF 突變結(jié)直腸癌患者中的安全性與初步療效。

上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院 2023 級(jí)博士研究生 逯 小翠、 2022 級(jí)博士研究生王秀云，達(dá)歌 生物 楊 正、 上 ?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院 2024 級(jí)博士研究生王旭升 為論文的共同第一作者。上?？萍即髮W(xué) 常任教授 / 達(dá)歌生物聯(lián)合創(chuàng)始人 兼首席科學(xué)家 倉(cāng)勇 、 達(dá)歌生物 粟鶴秀 、 竇好 為論文的共同通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10613-5

制版人： 十一

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