撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

過去四十年間，乳腺癌的發(fā)病率急劇上升。目前，以蒽環(huán)類和紫杉醇為基礎(chǔ)的化療仍是乳腺癌臨床治療的基石。然而，乳腺癌細(xì)胞通過多種分子生物學(xué)機(jī)制產(chǎn)生耐藥性，最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，晚期乳腺癌患者的五年生存率不足 30%。

盡管免疫治療為現(xiàn)代乳腺癌治療帶來了革命性進(jìn)展，但由于乳腺腫瘤微環(huán)境（TME）具有“冷腫瘤”特性，即免疫原性低且存在免疫抑制，僅有少數(shù)實(shí)體瘤患者能從臨床免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療中獲益。因此，針對(duì)乳腺癌的化療耐藥性和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的“戰(zhàn)斗”仍需持續(xù)進(jìn)行。

2026 年 6 月 4 日，蘇州大學(xué)功能納米與軟物質(zhì)研究院程亮教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：STAT3 interference-driven nanomodulators reverse lipid metabolism-associated chemoresistance and potentiate metalloimmunotherapy in breast cancer 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種可激活的納米平臺(tái)——NiS@ALB，用于聯(lián)合遞送 Ni2? 和 H?S，以啟動(dòng)金屬免疫治療并調(diào)控 STAT3 信號(hào)通路介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝，從而協(xié)同增強(qiáng)乳腺癌對(duì)化療的敏感性和免疫原性。該平臺(tái)與化療及 αPD-1 聯(lián)合使用，可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的全身性免疫反應(yīng)，并抑制乳腺腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

臨床證據(jù)表明，STAT3的持續(xù)激活以及脂質(zhì)代謝的改變與乳腺癌患者的病理進(jìn)展相關(guān)，并導(dǎo)致對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性氣體信號(hào)分子硫化氫（H?S）通過抑制 STAT3 信號(hào)通路介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝，使乳腺癌對(duì)化療藥物阿霉素（DOX）更敏感，并增強(qiáng)腫瘤的免疫原性。

為實(shí)現(xiàn) H?S 的可控釋放，研究團(tuán)隊(duì)精心設(shè)計(jì)了一種基于過渡金屬硫化物的生物活性納米平臺(tái)，整合了“巰基-多硫化物”激活的 H?S 釋放機(jī)制和金屬免疫治療功能，其中選擇鎳離子（Ni2?）是因?yàn)槠湔T導(dǎo)細(xì)胞焦亡及類似免疫佐劑的作用潛力。該納米顆粒在細(xì)胞內(nèi)攝取后，由白蛋白（ALB）礦化形成硫化鎳納米顆粒（NiS@ALB），并響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）的裂解，釋放 Ni2? 和 H?S，與化療協(xié)同作用，啟動(dòng)全身性免疫應(yīng)答，提高對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的敏感性。進(jìn)一步聯(lián)合 αPD-1 治療，顯著增強(qiáng)了 T 細(xì)胞浸潤(rùn)，有效抑制原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的進(jìn)展。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• H?S可增強(qiáng)乳腺癌的化學(xué)敏感性和免疫原性；

• Ni2? 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡并啟動(dòng)金屬免疫治療；

• NiS@ALB 與化療協(xié)同作用，激活全身性免疫反應(yīng)；

• 與 αPD-1 聯(lián)合使用可抑制原發(fā)腫瘤并消除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

總的來說，該研究揭示了生物活性氣體遞送劑和營(yíng)養(yǎng)金屬離子在逆轉(zhuǎn)乳腺癌化療耐藥性和低免疫原性雙重困境方面的潛力，從而提供了一種納米增敏策略，可與多種臨床治療手段協(xié)同作用。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00522-2