2012 年，哥倫比亞大學(xué) Brent Stockwell 教授實驗室發(fā)現(xiàn)了一種不依賴傳統(tǒng)細胞凋亡的新型程序性細胞死亡方式，并且這種死亡方式依賴鐵離子。自此「鐵死亡」這個概念進入了科學(xué)界的視野。

如今，它已成為生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)和化學(xué)等領(lǐng)域的研究熱點，全球多個科研團隊發(fā)現(xiàn)其在腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、組織損傷等相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。中山大學(xué)腫瘤防治中心李雋教授作為「長江學(xué)者」特聘教授、「萬人計劃 」 國家高層次人才、國家杰出青年科學(xué)基金獲得者，近年來，帶領(lǐng)課題組圍繞「鐵死亡與腫瘤」進行了系列研究：

2023 年，團隊發(fā)現(xiàn) SLC27A4 可通過促進單不飽和脂肪酸的攝取來重塑細胞脂質(zhì)組成，從而抑制鐵死亡、加速癌癥進展并削弱索拉非尼的療效（Free Radic Biol Med, 2023）。之后又發(fā)現(xiàn)，LPCAT1 能夠通過提高膜磷脂的飽和度來抑制鐵死亡，而將 LPCAT1 抑制與鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用，可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果（Nat Cell Biol, 2024）。在 KRAS 突變驅(qū)動的腫瘤模型中，他們進一步發(fā)現(xiàn)，KRAS 突變通過 ERK1/ABHD17C 信號軸促進 ALOX15B 降解，從而幫助癌細胞逃避鐵死亡（Adv Sci, 2025）。類似地，針對 PRDX6 所調(diào)控的 GPX4 定位與功能進行干預(yù)，也能夠增強鐵死亡介導(dǎo)的腫瘤抑制作用

昨日，李雋教授領(lǐng)銜的團隊帶來鐵死亡領(lǐng)域的重磅研究，他與美國西南醫(yī)學(xué)中心唐道林、巴黎西岱大學(xué) Guido Kroemer、中山大學(xué)宋立兵共同通訊在 Nature 發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)精胺（Spermine）作為一種內(nèi)源性的鐵螯合劑，能夠直接抑制鐵死亡，為該領(lǐng)域帶來新突破。

來源：Nature

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10597-2

深入分析該研究，小編認為可以總結(jié)成三個「新」：

一個是新發(fā)現(xiàn)，就是該研究首次鑒定出精胺是一種內(nèi)源性的鐵離子螯合劑。他們借助多種肝癌細胞模型及無細胞脂質(zhì)體體系，發(fā)現(xiàn)精胺能夠直接結(jié)合 Fe2+，降低細胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵池，發(fā)揮著鐵螯合作用，這種螯合會減少脂質(zhì)過氧化以及抑制鐵死亡，其效果甚至與鐵死亡抑制劑 Fer-1 相當(dāng)。這一作用獨立于經(jīng)典的 GPX4、FSP1 等抗氧化系統(tǒng)，是一種由內(nèi)源代謝物介導(dǎo)的全新鐵死亡防御方式。

來源：Nature

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10597-2

另外一個是新通路，研究闡明了一條非經(jīng)典的、谷氨酰胺依賴的精胺合成通路。經(jīng)過更加深入的研究，他們觀察到醛脫氫酶 ALDH18A1 在肝癌細胞中高表達，并且它可將谷氨酰胺來源的氮導(dǎo)入精胺的從頭合成，同時還能繞過傳統(tǒng)的鳥氨酸 — 腐胺途徑，使得谷氨酰胺和甲硫氨酸是精胺合成的主要碳氮來源，而非精氨酸。不過，這是對腫瘤來說非常有利，但對機體健康非常不利的通路，因為該通路的激活會讓肝癌細胞維持較高的精胺水平，而高水平的精胺則可通過螯合鐵離子，進而逃避鐵死亡，從而促進腫瘤發(fā)生與進展。

來源：Nature

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10597-2

最后一個是新應(yīng)用，也就是基于上述發(fā)現(xiàn)的機制，他們發(fā)現(xiàn)靶向 ALDH18A1- 精胺軸展現(xiàn)出明確的治療潛力。具體來講，在小鼠肝癌模型中，敲除 ALDH18A1 或使用 ALDH18A1 小分子抑制劑 YG1702 均可有效誘導(dǎo)鐵死亡并抑制腫瘤生長；另外一個層面，他們觀察到，外源性補充精胺能顯著減輕肝臟、腸道及腎臟的缺血再灌注損傷，所以說，在術(shù)前給予精胺，可有效降低 Fe2+ 水平，并減輕組織損傷以及改善器官功能。通俗來講，這一研究不僅為肝癌治療提供了新的代謝干預(yù)靶點，也為缺血再灌注損傷的保護策略提供了新思路。

來源：Nature

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10597-2

盡管如此，筆者仍認為有幾點需要思考，例如，精胺介導(dǎo)的鐵螯合在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著怎樣的功能？對免疫細胞或者腫瘤免疫逃逸是否有影響？此外，靶向 ALDH18A1 的肝癌療法仍然需要更加深入以及更大規(guī)模的臨床隊列的驗證。

所以說，在未來需要深入解析精胺-Fe2+ 螯合的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及其在細胞內(nèi)動態(tài)分布規(guī)律，探究其在特定細胞器，比如線粒體、溶酶體中的調(diào)控作用；另一方面，那就是探索 ALDH18A1- 精胺軸在其他鐵死亡相關(guān)疾病，比如神經(jīng)退行性疾病、急性腎損傷、心血管疾病中的作用，并進而評估精胺或其類似物作為廣譜鐵死亡抑制劑的治療潛力。

參考文獻

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5. Li, M., Yu, X., Ouyang, S. et al. Spermine is an endogenous iron chelator that inhibits ferroptosis. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10597-2