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LVEF≥40%心衰占比逐年升高且預(yù)后嚴(yán)峻，非奈利酮以獨(dú)特機(jī)制成為心衰全程管理的核心力量

近年來(lái)，全球心衰的疾病負(fù)擔(dān)呈現(xiàn)持續(xù)攀升態(tài)勢(shì)，尤其是左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥40%心衰占比逐年升高，這類(lèi)患者預(yù)后與射血分?jǐn)?shù)降低心衰（HFrEF）相當(dāng)，但長(zhǎng)期缺乏循證證據(jù)充分的治療藥物，臨床治療需求遠(yuǎn)未滿(mǎn)足。非奈利酮作為新一代高選擇性非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（nsMRA），精準(zhǔn)作用于心衰核心病理機(jī)制，靶向抗炎、抗纖維化，兼具心腎雙護(hù)作用。2026 年 5 月 19 日，非奈利酮在我國(guó)正式獲批LVEF≥40%心衰適應(yīng)癥，成為該領(lǐng)域里程碑式突破，為廣大 LVEF≥40% 心衰患者帶來(lái)新曙光。其獲批關(guān)鍵依據(jù)來(lái)自FINEARTS-HF 研究，本文將對(duì)該研究進(jìn)行詳細(xì)解讀。

精準(zhǔn)阻斷 MR 過(guò)度激活，非奈利酮突破傳統(tǒng)治療瓶頸

相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，1990-2023 年，中國(guó)心衰患病人數(shù)460萬(wàn)激增至1430萬(wàn)，增幅高達(dá) 208.4%[1]。在所有心衰表型中，LVEF≥40% 的心衰占比逐年升高，近30年間患病率占比提升23%[2]，已經(jīng)成為當(dāng)前臨床最主流的心衰類(lèi)型。當(dāng)前心衰治療格局也呈現(xiàn)明顯的分型差異，HFrEF已經(jīng)建立起“新四聯(lián)”標(biāo)準(zhǔn)方案，獲得國(guó)內(nèi)外指南Ⅰ類(lèi)推薦[3]，能夠顯著改善患者預(yù)后，但LVEF≥40% 心衰的治療卻長(zhǎng)期陷入困境。

一方面是Ⅰ類(lèi)推薦藥物極為有限，僅有鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）與利尿劑獲得較強(qiáng)證據(jù)支持，傳統(tǒng)甾體MRA、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）等藥物的多項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究未能達(dá)到主要終點(diǎn)[4-6]；另一方面是 LVEF≥40%心衰患者合并癥較多、病理機(jī)制復(fù)雜，炎癥與纖維化貫穿疾病全程，現(xiàn)有藥物難以兼顧抗炎抗纖維化，且傳統(tǒng)甾體類(lèi)MRA存在高鉀血癥、性激素相關(guān)不良反應(yīng)等問(wèn)題[7]。因此臨床迫切需要新的藥物，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病核心通路的精準(zhǔn)干預(yù)，而非奈利酮正是突破這一治療瓶頸的核心藥物。

從作用機(jī)制來(lái)看，非奈利酮作為非甾體高選擇性 MRA，與螺內(nèi)酯、依普利酮等傳統(tǒng)甾體類(lèi)MRA存在本質(zhì)區(qū)別。非奈利酮基于二氫吡啶結(jié)構(gòu)研發(fā)[8]，具有更高的 MR 選擇性與拮抗效力[9]，也為其強(qiáng)效抗炎抗纖維化作用奠定了基礎(chǔ)。此外，非奈利酮在心臟與腎臟中呈1:1分布，能夠?qū)崿F(xiàn)心腎組織均衡分布，避免傳統(tǒng)藥物腎臟分布遠(yuǎn)高于心臟導(dǎo)致的心臟保護(hù)不足問(wèn)題[10]。

在安全性方面，非奈利酮對(duì)孕激素與雄激素受體的親和力極低，幾乎不會(huì)出現(xiàn)性激素相關(guān)不良反應(yīng)[11]，對(duì)血鉀水平影響溫和，高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)顯著低于傳統(tǒng)甾體 MRA[12]，讓非奈利酮能夠精準(zhǔn)干預(yù)心衰早期及長(zhǎng)期持續(xù)的疾病驅(qū)動(dòng)通路，為 LVEF≥40% 心衰患者提供安全有效的長(zhǎng)期治療選擇。

FINEARTS-HF 研究全面證實(shí)，非奈利酮心腎代謝多重獲益

非奈利酮基于獨(dú)特機(jī)制帶來(lái)的臨床獲益也已被FINEARTS-HF 研究證實(shí)。該研究全球共入組 6001 例確診心衰、NYHA Ⅱ–Ⅳ級(jí)、LVEF≥40%、伴結(jié)構(gòu)性心臟異常的患者，其中中國(guó)入組 538 例。研究依據(jù)預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）分別給予10mg、20mg、40mg劑量。該研究的主要終點(diǎn)為心血管死亡和總心衰事件的復(fù)合終點(diǎn)，結(jié)果顯示非奈利酮可顯著降低該復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 16%（RR 0.84，95% CI 0.74-0.95；P=0.007），且用藥后 28 天即可觀(guān)察到顯著療效差異，獲益在整個(gè)研究期間持續(xù)穩(wěn)定[13]。

圖1 FINEARTS-HF 研究結(jié)果

亞組分析進(jìn)一步證實(shí)，非奈利酮的治療獲益具有廣泛一致性，適用于全人群 LVEF≥40% 心衰患者。按照LVEF分層分析，40%-＜50%、50%-＜60%、≥60%各亞組獲益一致，無(wú)顯著交互作用；按照近期心衰事件發(fā)生時(shí)間分析，≤7 天、7 天-3 個(gè)月的患者獲益更為顯著，提示盡早啟動(dòng)非奈利酮治療能夠帶來(lái)更大的臨床價(jià)值[14-15]。在特殊人群中，射血分?jǐn)?shù)改善心衰（HFimpEF）亞組、基線(xiàn)使用或未使用 SGLT2i 的亞組[16-17]，非奈利酮的獲益均保持一致，不受合并用藥與疾病狀態(tài)的影響，進(jìn)一步拓寬了其臨床適用范圍。

其安全性數(shù)據(jù)同樣令人信服，非奈利酮治療期間血鉀平均僅升高 0.19mmol/L，嚴(yán)重高鉀血癥發(fā)生率低，無(wú)高鉀血癥相關(guān)死亡事件，同時(shí)低鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)顯著低于安慰劑組[12]，整體不良事件發(fā)生率、停藥率與安慰劑相當(dāng)，無(wú)性激素相關(guān)不良反應(yīng)，長(zhǎng)期使用安全性可靠，適合心衰患者的長(zhǎng)期規(guī)范化管理。

總體而言，F(xiàn)INEARTS-HF 研究的公布具有里程碑式的意義，它首次證實(shí)非奈利酮能夠顯著降低 LVEF≥40% 心衰患者的心血管死亡與心衰事件風(fēng)險(xiǎn)，填補(bǔ)了該領(lǐng)域長(zhǎng)期以來(lái)缺乏循證靶向治療的空白，徹底改變了LVEF≥40%心衰的治療格局。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 葛均波院士點(diǎn)評(píng)：

葛均波院士

非奈利酮作為全球首個(gè)獲批用于LVEF≥40%心衰的nsMRA，以其高選擇性、強(qiáng)效抗炎抗纖維化及心腎均衡分布的藥理特性，為該領(lǐng)域長(zhǎng)期缺乏有效治療手段的困境提供了突破性解決方案。FINEARTS-HF研究證實(shí)，該藥不僅可顯著降低心血管死亡與心衰事件風(fēng)險(xiǎn)，還能實(shí)現(xiàn)早期獲益，并適用于已使用SGLT2i的患者及HFimpEF人群，且安全性良好。非奈利酮的獲批，不僅確立了新的治療標(biāo)準(zhǔn)，為我國(guó)廣大LVEF≥40%的心衰患者提供全新、安全、可及的治療選擇，也將推動(dòng)LVEF≥40%心衰治療邁向“雙基石”新范式的階段。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

葛均波

• 中國(guó)科學(xué)院院士、長(zhǎng)江學(xué)者、教授、博士生導(dǎo)師。

• 現(xiàn)任中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管分會(huì)會(huì)長(zhǎng)，中國(guó)心血管健康聯(lián)盟主席，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科主任，上海市心血管臨床醫(yī)學(xué)中心主任，上海市心血管病研究所所長(zhǎng)，安徽省立醫(yī)院院長(zhǎng)，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)，復(fù)旦大學(xué)泛血管醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)，復(fù)旦大學(xué)泛血管基金理事長(zhǎng)，教育部“心血管介入治療技術(shù)與器械”工程研究中心主任，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、美國(guó)心血管造影和介入學(xué)會(huì)理事會(huì)理事，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)國(guó)際顧問(wèn)，世界心臟聯(lián)盟常務(wù)理事，世界華人心血管醫(yī)師協(xié)會(huì)榮譽(yù)會(huì)長(zhǎng)、美國(guó)哥倫比亞大學(xué)客座教授。

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