在2026年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，由AACR癌癥研究化學(xué)工作組（CICR）協(xié)辦的“新藥展望”（New Drugs on the Horizon）專題會議，披露了12款創(chuàng)新腫瘤治療藥物，涵蓋正處于臨床前沿的小分子和大分子療法。值得一提的是，亮相的6款小分子藥物中，包含4款靶向蛋白降解藥物和1款大環(huán)藥物，體現(xiàn)了小分子藥物研發(fā)向新機制與高復(fù)雜度分子轉(zhuǎn)型的趨勢。本文將基于獵藥人網(wǎng)站報道及公開信息，為讀者介紹這些創(chuàng)新藥物的首次公開披露結(jié)構(gòu)及相關(guān)初步數(shù)據(jù)，并介紹藥明康德的一體化平臺如何賦能創(chuàng)新靶向蛋白降解藥物和大環(huán)藥物的研發(fā)。

圖片來源：參考資料[1]

候選藥物：NEO-811

研發(fā)機構(gòu)：Neomorph

適應(yīng)癥：VHL缺失型透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌

NEO-811是一款口服、潛在“first-in-class”的CRBN介導(dǎo)分子膠降解劑，靶向HIF-1β/ARNT，用于治療VHL缺失型透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌。NEO-811是通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計發(fā)現(xiàn)的候選藥物，其開發(fā)得到了生化、細(xì)胞及冷凍電鏡研究支持。在臨床前研究中，NEO-811顯示出高選擇性，并且能夠抑制HIF-2α蛋白調(diào)控的基因表達(dá)，包括編碼細(xì)胞周期蛋白D和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的基因。由于ARNT是HIF-1α和HIF-2α的必需二聚化伙伴，這一策略有望克服HIF-2α抑制劑（如belzutifan和casdatifan）耐藥性，以及HIF-1α介導(dǎo)的耐藥性。目前，NEO-811正在局部晚期或轉(zhuǎn)移性不可切除透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者中開展1/2期臨床試驗。

候選藥物：AZD8359

研發(fā)機構(gòu)：阿斯利康（AstraZeneca）

適應(yīng)癥：前列腺癌

AZD8359是一款靶向STEAP2的T細(xì)胞銜接器。STEAP2是一種高度特異性的前列腺相關(guān)表面抗原，在前列腺癌各階段均呈高度表達(dá)。該藥采用阿斯利康的TITAN技術(shù)平臺，使其激活作用更偏向CD8陽性T細(xì)胞。通過“2+1”抗體結(jié)構(gòu)設(shè)計，AZD8359優(yōu)先募集CD8陽性T細(xì)胞而非CD4陽性T細(xì)胞，在維持腫瘤細(xì)胞殺傷能力的同時，降低細(xì)胞因子釋放綜合征及脫靶毒性風(fēng)險。

臨床前研究顯示，AZD8359可產(chǎn)生強效的STEAP2依賴性殺傷作用。與傳統(tǒng)T細(xì)胞銜接器相比，其在體外可將細(xì)胞因子釋放降低約40%，在體內(nèi)于相當(dāng)療效水平下可降低超過10倍，同時對CD8陽性T細(xì)胞的激活作用強于CD4陽性T細(xì)胞。此外，該藥在STEAP2陽性異種移植模型中實現(xiàn)腫瘤完全消退，支持其于2026年啟動臨床試驗。

候選藥物：TNG961

研發(fā)機構(gòu)：Tango Therapeutics

適應(yīng)癥：FOCAD缺失型癌癥

TNG961是一款口服、潛在“first-in-class”的CRBN介導(dǎo)分子膠降解劑，靶向HBS1L，用于治療FOCAD缺失型癌癥。它屬于染色體9p21缺失腫瘤中的一個亞群。

體外研究顯示，TNG961可誘導(dǎo)高度選擇性、劑量依賴性的HBS1L降解，并相對于結(jié)構(gòu)相近且常見的CRBN新底物GSPT1保持良好選擇性，從而破壞PELO依賴性核糖體救援機制。該化合物對FOCAD缺失細(xì)胞相較野生型細(xì)胞表現(xiàn)出約100倍選擇性，并在FOCAD缺失型胰腺癌及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）異種移植模型中誘導(dǎo)腫瘤退縮。目前，TNG961正處于支持IND的臨床前研究階段。

候選藥物：EPI-326

研發(fā)機構(gòu)：EpiBiologics

適應(yīng)癥：EGFR驅(qū)動型腫瘤

EPI-326是一款針對EGFR驅(qū)動型腫瘤的組織選擇性雙特異性抗體。該藥通過結(jié)合整合素β6亞基（ITGB6），促進腫瘤中野生型及突變型EGFR的降解，并通過溶酶體介導(dǎo)的蛋白降解機制發(fā)揮作用，有望將EGFR靶向治療的適用范圍拓展至特定突變類型之外。

臨床前研究顯示，EPI-326具有強效且持久的抗腫瘤活性，并展現(xiàn)出良好的安全性及藥代動力學(xué)（PK）特征，支持其作為單藥治療及聯(lián)合治療方案的潛力。目前，EPI-326正在EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌及頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者中開展1期臨床試驗。

候選藥物：E-688/HLX316

研發(fā)機構(gòu)：Palleon Pharmaceuticals與復(fù)宏漢霖（Henlius）

適應(yīng)癥：B7-H3高表達(dá)癌癥

E-688是一款潛在“first-in-class”的糖鏈編輯生物制品，來源于Palleon的EAGLE平臺。該藥通過將人源唾液酸苷酶與靶向B7-H3的人源單克隆抗體融合構(gòu)建而成。

E-688通過結(jié)合表達(dá)B7-H3的腫瘤細(xì)胞，促使其發(fā)生去唾液酸化，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中由糖鏈介導(dǎo)的免疫抑制。該項目目前正處于支持IND的臨床前研究階段。

Palleon與復(fù)宏漢霖于2022年達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)E-688。復(fù)宏漢霖?fù)碛性摦a(chǎn)品在大中華區(qū)的獨家權(quán)益，Palleon則保留其他地區(qū)權(quán)益。復(fù)宏漢霖目前在中國進行的1期臨床試驗評估E-688在含鉑化療耐藥卵巢癌患者中的效果。

候選藥物：ECI830

研發(fā)機構(gòu)：諾華（Novartis）

適應(yīng)癥：HR+/HER2?乳腺癌及CCNE1擴增腫瘤

ECI830是一款高效、高選擇性的口服CDK2抑制劑，正在開發(fā)用于治療HR+/HER2?乳腺癌及CCNE1擴增腫瘤。

臨床前研究顯示，ECI830具有強效的靶點活性，包括抑制pRB1。與CDK4/6抑制劑ribociclib聯(lián)用時，其對細(xì)胞周期通路的抑制更深，并較任一單藥治療表現(xiàn)出更強的腫瘤生長抑制作用。在異種移植模型及患者來源模型中，ECI830與ribociclib和/或內(nèi)分泌治療聯(lián)用展現(xiàn)出顯著抗腫瘤效果。同時，ECI830在CCNE1擴增模型中也顯示出單藥活性。

目前，ECI830正在晚期HR+/HER2?乳腺癌及其他晚期實體瘤患者中開展1/2期臨床試驗，評估其單藥及聯(lián)合治療方案。

圖片來源：參考資料[1]

候選藥物：TRI-611

研發(fā)機構(gòu)：Triana Biomedicines

適應(yīng)癥：ALK陽性非小細(xì)胞肺癌

TRI-611是一款可進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、CRBN介導(dǎo)的ALK分子膠降解劑。該藥可驅(qū)動ALK融合蛋白發(fā)生泛素化并被降解，其中包括具有臨床意義的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥變體。在皮下及顱內(nèi)ALK陽性非小細(xì)胞肺癌體內(nèi)腫瘤模型中，每日口服給藥可誘導(dǎo)腫瘤退縮。

TRI-611展現(xiàn)出廣泛的蛋白組選擇性，包括避免降解NTRK1等密切相關(guān)激酶，這或有助于在減少TKI常見脫靶毒性的同時，實現(xiàn)持續(xù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點覆蓋。目前，TRI-611正在ALK陽性NSCLC患者中開展1/2期臨床試驗。

候選藥物：CD30dpADC

研發(fā)機構(gòu)：阿斯利康

適應(yīng)癥：經(jīng)典霍奇金淋巴瘤

盡管嚴(yán)格來說這并非首次披露，阿斯利康的科學(xué)家介紹了一款雙載荷抗CD30抗體偶聯(lián)藥物。該ADC旨在通過將兩種藥物遞送至同一腫瘤細(xì)胞，改進聯(lián)合治療策略：這兩種藥物分別為經(jīng)過驗證的微管抑制劑MMAE和一款專有Top1抑制劑。這款雙載荷ADC采用一種新型非天然氨基酸偶聯(lián)平臺，在CD30陽性淋巴瘤模型中顯示出強大的臨床前活性，包括在霍奇金淋巴瘤模型中顯著抑制腫瘤生長，并在低劑量下使間變性大細(xì)胞淋巴瘤模型中的腫瘤完全消退。

值得注意的是，在MMAE耐藥模型中，這款在研療法仍保持療效，提示其在克服耐藥性方面可能具有潛在優(yōu)勢，支持其作為經(jīng)典霍奇金淋巴瘤無化療或低化療負(fù)擔(dān)治療策略的潛力。該項目的先導(dǎo)藥物預(yù)計將在不久的將來首次披露。

候選藥物：CID-078

研發(fā)機構(gòu)：Circle Pharma

適應(yīng)癥：晚期實體瘤

CID-078是一款可口服的大環(huán)化合物，可同時結(jié)合細(xì)胞周期蛋白A和細(xì)胞周期蛋白B的RxL結(jié)構(gòu)域，從而抑制其與多個細(xì)胞周期復(fù)合體組分的相互作用，進而導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯及腫瘤細(xì)胞凋亡。

臨床前研究顯示，CID-078單藥治療可在多個E2F高表達(dá)模型中誘導(dǎo)腫瘤退縮，包括小細(xì)胞肺癌和三陰性乳腺癌模型，并表現(xiàn)出良好的體內(nèi)安全性特征，預(yù)測其人體口服生物利用度約為20%?；谶@些結(jié)果，CID-078已進入1期臨床試驗。

候選藥物：AMX-883

研發(fā)機構(gòu)：Amphista Therapeutics

適應(yīng)癥：急性髓系白血病

AMX-883是一款口服、可逆共價結(jié)合的DCAF16介導(dǎo)BRD9蛋白降解劑，對BRD9具有強效且高度選擇性的活性，相較其他溴結(jié)構(gòu)域蛋白（包括BRD4）具有超過1000倍選擇性。

不同于許多依賴CRBN或VHL的降解劑，AMX-883通過DCAF16發(fā)揮作用。在急性髓系白血病（AML）臨床前模型中，AMX-883可快速且持續(xù)誘導(dǎo)BRD9降解，并進一步帶來髓系分化標(biāo)志物的時間依賴性表達(dá)，且降低體內(nèi)骨髓及外周血中的白血病負(fù)荷。

AMX-883在venetoclax耐藥細(xì)胞中同樣保持活性，可抑制MCL-1和BCL-2等耐藥相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)，并增加細(xì)胞死亡標(biāo)志物表達(dá)。Amphista計劃于2026年下半年啟動其在AML中的臨床研究。

候選藥物：JNJ-89862175

研發(fā)機構(gòu)：強生（Johnson & Johnson）

適應(yīng)癥：晚期實體瘤

JNJ-89862175是一款靶向ENPP3的ADC，正在開發(fā)用于治療晚期實體瘤。該項目凸顯了ENPP3作為腫瘤相關(guān)抗原用于定向遞送載荷的潛力，也意味著ADC開發(fā)正從傳統(tǒng)成熟表面靶點進一步拓展。

該ADC采用具有環(huán)境依賴性通透性的auristatin F載荷，可限制旁觀者效應(yīng)；同時使用分支連接子設(shè)計，使其具備均一的高藥物抗體比（DAR）。目前，JNJ-89862175正在開展1期臨床試驗。

候選藥物：IPN01203

研發(fā)機構(gòu)：益普生（Ipsen）/Marengo Therapeutics

適應(yīng)癥：接受過免疫檢查點抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤

IPN01203是一款潛在“first-in-class”的T細(xì)胞激活融合蛋白，旨在通過T細(xì)胞受體（TCR）及IL-15受體通路選擇性激活Vβ6 T細(xì)胞。該療法擬通過選擇性激活特定T細(xì)胞庫，而非廣泛刺激全部T細(xì)胞，從而增強抗腫瘤免疫應(yīng)答。

IPN01203基于Marengo Therapeutics的技術(shù)平臺開發(fā)。該平臺采用多特異性融合蛋白策略，可同時靶向特定TCR Vβ變體及不同共刺激元件。目前，IPN01203正在既往接受過免疫檢查點抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤成人患者中開展1/2期臨床試驗。

從上述12款創(chuàng)新療法可以看到，抗癌藥物研發(fā)正邁向以復(fù)雜分子與創(chuàng)新機制為核心的新階段。其中，靶向蛋白降解劑與大環(huán)分子成為本次AACR亮相項目中的突出代表——前者通過“降解而非抑制”的全新策略不斷拓展可成藥靶點空間，后者則憑借獨特的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，在兼顧成藥性與選擇性的同時，為挑戰(zhàn)傳統(tǒng)難成藥靶點提供了新的解決路徑。

一體化平臺賦能靶向蛋白降解和大環(huán)藥物開發(fā)

在這一創(chuàng)新浪潮背后，復(fù)雜分子的設(shè)計、合成與優(yōu)化對研發(fā)體系提出了更高要求。一體化平臺通過打通從早期發(fā)現(xiàn)到候選藥物生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，正在成為推動此類前沿分子加速轉(zhuǎn)化的重要支撐。藥明康德依托其一體化CRDMO平臺與成熟的研發(fā)化學(xué)能力，持續(xù)賦能靶向蛋白降解和大環(huán)分子等前沿領(lǐng)域的創(chuàng)新突破，加速合作伙伴將復(fù)雜分子轉(zhuǎn)化為具有臨床潛力的候選藥物。

在靶向蛋白降解劑這一快速發(fā)展的創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域，藥明康德研發(fā)化學(xué)服務(wù)部（Research Chemistry Services，RCS）依托成熟的發(fā)現(xiàn)化學(xué)平臺，構(gòu)建了覆蓋早期研究支持、毫克級到百克級快速合成與路線優(yōu)化的綜合能力體系。圍繞雙功能性靶向蛋白降解分子、分子膠等多類降解劑類型，團隊擁有超過1100名化學(xué)家，具備連接子、E3泛素連接酶配體以及靶蛋白配體的豐富合成與優(yōu)化經(jīng)驗，并已合成超過23萬個相關(guān)化合物，為復(fù)雜分子快速迭代提供了堅實基礎(chǔ)。藥明康德RCS同時建立了豐富的配體與前體庫存，可顯著提升早期探索效率與成功率。

結(jié)合高效的分析純化體系，包括200余種制備型高效液相色譜（Prep-HPLC）與超臨界流體色譜（SFC）方法，以及質(zhì)譜驅(qū)動的三元復(fù)合物確認(rèn)與蛋白組學(xué)分析能力，RCS能夠支持從化學(xué)可行性驗證到功能機制研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。此外，通過與DMPK及體內(nèi)外評估能力的協(xié)同整合，團隊可針對降解劑分子量大、溶解度與穩(wěn)定性挑戰(zhàn)等特性提供定制化解決方案，幫助客戶加速將創(chuàng)新降解策略轉(zhuǎn)化為可推進的候選藥物。

在藥物研發(fā)不斷向高復(fù)雜度化學(xué)空間拓展的趨勢下，大環(huán)分子因兼具小分子的成藥性與生物大分子的高選擇性，正成為突破難成藥靶點的重要策略。藥明康德RCS已建立成熟的大環(huán)化學(xué)能力體系，擁有超過16年的大環(huán)類化合物研發(fā)經(jīng)驗，可為合作伙伴提供從分子設(shè)計、合成優(yōu)化到可放大制備的一體化支持。迄今團隊已成功合成超過1萬個大環(huán)化合物，覆蓋大環(huán)內(nèi)酯、內(nèi)酰胺、磺酰胺/磺酰亞胺、環(huán)醚等多種結(jié)構(gòu)類型，并實現(xiàn)復(fù)雜合成路線的穩(wěn)定放大。

針對大環(huán)合成中關(guān)環(huán)效率低、構(gòu)象控制復(fù)雜及放大難度高等挑戰(zhàn)，藥明康德構(gòu)建了20余種代表性關(guān)環(huán)方法的技術(shù)工具箱，包括Mitsunobu環(huán)化、RCM環(huán)化、內(nèi)酰胺環(huán)化、磺酰胺環(huán)化、點擊化學(xué)、還原胺化、C–H活化及二硫鍵構(gòu)建等策略，可根據(jù)分子特點靈活選擇最優(yōu)路徑，提升合成成功率與效率。該能力與公司一體化平臺深度協(xié)同，使項目在早期即兼顧創(chuàng)新設(shè)計與工藝可行性，幫助合作伙伴更高效地將復(fù)雜分子轉(zhuǎn)化為具有開發(fā)潛力的候選藥物。

作為創(chuàng)新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻者，藥明康德將持續(xù)通過獨特的CRDMO業(yè)務(wù)模式，助力更多合作伙伴，為全球病患帶來突破性創(chuàng)新療法。

參考資料：

[1] AACR San Diego 2026: New Drugs on the Horizon. Retrieved April 27, 2026, from https://drughunter.com/articles/aacr-san-diego-2026-new-drugs-on-the-horizon

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