導(dǎo)語

細(xì)胞極化是生命系統(tǒng)建立空間秩序的基礎(chǔ)過程，但細(xì)胞如何在復(fù)雜擾動下長期維持穩(wěn)定而精準(zhǔn)的極性界面，一直是發(fā)育生物學(xué)與生物物理學(xué)的重要問題。近日，北京大學(xué)湯超團(tuán)隊與合作者在 eLife 發(fā)表研究，基于反應(yīng)—擴散模型系統(tǒng)揭示了細(xì)胞極化網(wǎng)絡(luò)中的“平衡原理”：極性斑圖的穩(wěn)定并非依賴單個關(guān)鍵分子，而是源于整個調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與參數(shù)之間的動態(tài)平衡。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，秀麗隱桿線蟲受精卵的五節(jié)點極化網(wǎng)絡(luò)正是這一原理的自然體現(xiàn)，不僅能夠穩(wěn)定維持極性界面，還具有更強的參數(shù)魯棒性和進(jìn)化優(yōu)勢。該工作為理解細(xì)胞不對稱分裂、發(fā)育模式形成及人工合成極化網(wǎng)絡(luò)提供了統(tǒng)一的理論框架。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞極化、反應(yīng)擴散模型、PAR蛋白網(wǎng)絡(luò)、空間不對稱性、界面穩(wěn)定性、網(wǎng)絡(luò)平衡、系統(tǒng)生物學(xué)、發(fā)育物理學(xué)、合成生物學(xué)

PKUCQB（公眾號）丨來源

論文題目：Balancing reaction-diffusion network for cell polarization pattern with stability and asymmetry 論文鏈接：https://elifesciences.org/reviewed-preprints/96421 發(fā)表時間：2025年4月16日 論文來源：eLife

細(xì)胞極化廣泛存在于原核與真核生物，指特定分子在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)或細(xì)胞膜上形成空間不對稱分布 [Development, 2011]；這一過程使細(xì)胞獲得空間取向，對其分裂、分化、遷移、以及傷口愈合等微觀-宏觀現(xiàn)象至關(guān)重要 [Science, 2000; Nature, 2002]。例如，在胚胎發(fā)育過程，極化的母細(xì)胞可以將空間不對稱分布的分子及其下游分子不均勻地分配到兩個子細(xì)胞內(nèi)，使其獲得不同的體積和命運 [Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2004]；在多細(xì)胞層面，細(xì)胞的集體極化可以調(diào)控器官有序發(fā)育和抑制腫瘤 [Science, 2000]。然而，細(xì)胞如何在復(fù)雜多變的生物環(huán)境中實現(xiàn)分子穩(wěn)定的空間不對稱分布，維持細(xì)胞極性，是一個基礎(chǔ)的生物學(xué)、物理學(xué)問題。

近日，北京大學(xué)湯超實驗室、香港浸會大學(xué)/松山湖材料實驗室湯雷翰實驗室在eLife在線發(fā)表文章Balancing reaction-diffusion network for cell polarization pattern with stability and asymmetry [https://doi.org/10.7554/eLife.96421.3]，報道了反應(yīng)擴散網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和參數(shù)的整體平衡是細(xì)胞極性斑圖穩(wěn)定的關(guān)鍵因素。早在1988年，Kemphues等人發(fā)現(xiàn)PAR蛋白家族介導(dǎo)了秀麗隱桿線蟲受精卵的極化過程 [Cell, 1988]，隨后一系列的實驗證明位于前部的aPARs (anterior PAR proteins) 與位于后部的pPARs (posterior PAR proteins) 相互拮抗網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成了細(xì)胞極化的分子基礎(chǔ) [Development, 2003]。2008年，Tostevin等人對該二節(jié)點拮抗網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建物理模型，理論證明了該反應(yīng)擴散網(wǎng)絡(luò)對線蟲受精卵極化的生物物理原理 —— 即兩組拮抗蛋白能夠在細(xì)胞質(zhì)（快擴散）和細(xì)胞膜（慢擴散）分別存在，且結(jié)合細(xì)胞膜后能抑制另一蛋白的結(jié)合，最終形成空間分離（圖1 - 第1列）[Biophys. J., 2008]；后來，2012年，湯超實驗室與合作者針對細(xì)胞極化窮舉了所有二節(jié)點以內(nèi)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，鑒定出包括二節(jié)點拮抗網(wǎng)絡(luò)在內(nèi)的有效網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并基于計算預(yù)測在釀酒酵母中人工合成了新的極化細(xì)胞 [Cell, 2012]。近年來，其他參與極化過程的蛋白（CDC-42、LGL-1、CHIN-1等） 逐漸被發(fā)現(xiàn) [Mol. Biol. Cell, 2010; Development, 2010; Dev. Cell, 2015]，細(xì)胞極化如何在更多節(jié)點的現(xiàn)實網(wǎng)絡(luò)中存在，以及具體功能屬性（穩(wěn)定性、界面位置、生物物理參數(shù)魯棒性等）如何被設(shè)計，是一個近年備受關(guān)注的實驗與理論問題 [Cells, 2020; Cell Rep., 2021]。本工作從傳統(tǒng)的二節(jié)點網(wǎng)絡(luò)出發(fā)，關(guān)注網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和參數(shù)如何影響細(xì)胞極化穩(wěn)定性和界面，并將其應(yīng)用到線蟲的五節(jié)點網(wǎng)絡(luò)中探索它隱藏的進(jìn)化優(yōu)勢，探究普適的細(xì)胞極性網(wǎng)絡(luò)設(shè)計原理。

1. 細(xì)胞極化的反應(yīng)擴散模型

研究團(tuán)隊首先基于反應(yīng)擴散方程在一維空間內(nèi)搭建了模擬細(xì)胞極性的物理模型，該模型能適配由各種節(jié)點和調(diào)控關(guān)系組成的網(wǎng)絡(luò)（圖1）。分子X在細(xì)胞膜上的空間濃度可以被數(shù)學(xué)描述為：

其中， 表示分子X在細(xì)胞膜上的擴散系數(shù)； 包含分子X的基礎(chǔ)結(jié)合率 ，以及其他蛋白（或者自己）對它的促進(jìn)作用（用參數(shù)為 的希爾方程表示）； 包含分子X的基礎(chǔ)解離率 ，以及其他蛋白（或者自己）對它的抑制作用（用 的希爾方程表示） [Cells, 2020]。

圖1. 在對稱的二節(jié)點網(wǎng)絡(luò)中引入單一調(diào)控（單邊自我調(diào)控、單邊額外調(diào)控、不對稱系統(tǒng)參數(shù)）時，斑圖界面將持續(xù)往一側(cè)移動，最終導(dǎo)致細(xì)胞極性崩塌。

2. 簡單二節(jié)點網(wǎng)絡(luò)的平衡原理和穩(wěn)定界面控制

對稱的二節(jié)點網(wǎng)絡(luò)能夠維持極化界面的穩(wěn)定（圖1a）。然而，在單一節(jié)點上引入單邊自我調(diào)控（圖1b）、單邊額外調(diào)控（圖1c）、不對稱系統(tǒng)參數(shù)（圖1d），細(xì)胞極性斑圖界面會持續(xù)往其中一側(cè)持續(xù)入侵，以單一分子占據(jù)細(xì)胞膜全部區(qū)域終結(jié)。然而，當(dāng)兩種趨勢相反的調(diào)控相結(jié)合時，界面的穩(wěn)定性能夠被恢復(fù)（圖2）。

圖2. 通過結(jié)合兩種作用相反的單一調(diào)控，極性斑圖可以被穩(wěn)定維持。

從生物物理參數(shù)的定量上，當(dāng)兩種分子“勢均力敵”時，界面將獲得接近于零的速度，從而實現(xiàn)穩(wěn)定的極性斑圖。界面運動速度關(guān)于生物物理參數(shù)呈現(xiàn)三區(qū)域分離的相圖，即向前崩塌、向后崩塌、或維持靜止。具體如圖3所示：案例1. 加入前部節(jié)點[A]的自激活（單邊自我調(diào)控）及其與后部節(jié)點[L]的相互抑制（單邊額外調(diào)控），可以獲得自激活和相互抑制強度所構(gòu)成的相圖（圖3a）；案例2. 在原始的二節(jié)點網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)上，6個生物物理參數(shù)彼此構(gòu)成相圖（圖3b）。

圖3. 通過網(wǎng)絡(luò)參數(shù)之間兩兩的相互權(quán)衡，斑圖界面速度能夠被精準(zhǔn)控制，從而實現(xiàn)穩(wěn)定細(xì)胞極性。

3. 現(xiàn)實線蟲五節(jié)點網(wǎng)絡(luò)的平衡設(shè)計

研究團(tuán)隊好奇上述網(wǎng)絡(luò)平衡與界面控制是否在進(jìn)化中已經(jīng)被應(yīng)用到自然生命體內(nèi)。因此，研究團(tuán)隊調(diào)研了秀麗隱桿線蟲受精卵極化維持過程中的完整分子網(wǎng)絡(luò)；過去30年內(nèi)該系統(tǒng)作為細(xì)胞極性研究的流行系統(tǒng)，已經(jīng)報道了5個關(guān)鍵相互作用節(jié)點：PAR-3/PAR-6/PKC-3、CDC-42、PAR-1/PAR-2、LGL-1、CHIN-1（圖4a） [Dev. Cell, 2015; Development, 2017; Dev. Cell, 2017]。該網(wǎng)絡(luò)可被解構(gòu)為一個翻倍的二節(jié)點拮抗網(wǎng)絡(luò)（圖4b），再加入前部節(jié)點[A]和[C]的相互促進(jìn)（圖4c）以及前部節(jié)點[A]和后部節(jié)點[L]的相互抑制（圖4d）—— 該兩側(cè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)修飾符合前述的平衡修飾結(jié)構(gòu)之一（圖3a；圖4b, c, d）。除去網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)設(shè)計以外，研究團(tuán)隊繼續(xù)發(fā)現(xiàn)，野生型的五節(jié)點網(wǎng)絡(luò)具有天然的進(jìn)化優(yōu)勢，比四節(jié)點網(wǎng)絡(luò)（或翻倍的二節(jié)點網(wǎng)絡(luò)）具備在更大的可行生物物理參數(shù)空間和更強的參數(shù)魯棒性（圖4e, f, g）。

圖4. 線蟲受精卵極化的反應(yīng)擴散網(wǎng)絡(luò)及其在斑圖穩(wěn)定性、可行生物物理參數(shù)空間、參數(shù)魯棒性等方面的進(jìn)化優(yōu)勢。

隨后，研究團(tuán)隊揭示了在高維空間下，界面運動速度可以由針對生物物理參數(shù)的線性展開獲得（圖5a）；同時，具體的界面位置可以由多個參數(shù)的空間不對稱分布錨定，對應(yīng)現(xiàn)實生命體系中胞外信號等網(wǎng)絡(luò)以外的影響因素 [Development, 2010; J. Theor. Biol., 2016]（圖5b-e）。上述兩個定量調(diào)控策略為未來生物學(xué)家調(diào)控、合成細(xì)胞極性斑圖提供了理論支持 [Cell, 2012; Cell, 2023]。

圖5. 界面速度和位置可以通過生物物理參數(shù)進(jìn)行預(yù)測和控制。

4. 開源軟件

研究團(tuán)隊將本工作計算框架整合為開源軟件PolarSim，支持其他實驗和理論研究人員自定義網(wǎng)絡(luò)構(gòu)型、探索不同的生物物理參數(shù)對動力學(xué)行為的影響，可應(yīng)用于不同生物體系的細(xì)胞極性模式研究（圖6）。

圖6. PolarSim軟件界面和輸入輸出。

5. 總結(jié)與展望

細(xì)胞極化在特定細(xì)胞位置構(gòu)建起穩(wěn)定的斑圖界面，以實現(xiàn)空間信息讀取和下游生理活動的正常執(zhí)行。例如，秀麗隱桿線蟲胚胎受精后持續(xù)發(fā)生四輪細(xì)胞不對稱分裂，其對子代細(xì)胞體積、命運的調(diào)控要求極化斑圖高度精準(zhǔn)且穩(wěn)定 [Nat. Phys., 2019]。本研究團(tuán)隊近年圍繞細(xì)胞不對稱分裂的不同尺度進(jìn)行了探究，包括定量數(shù)據(jù)采集與信號調(diào)控機制 [Nat. Commun., 2020; Nat. Commun., 2025]、細(xì)胞周期關(guān)聯(lián)與發(fā)育速率優(yōu)化 [Phys. Rev. E, 2019]、形態(tài)發(fā)生 [Phys. Biol., 2020; PLoS Comput. Biol., 2022]、跨物種保守性 [MicroPubl., 2024]。本工作為細(xì)胞不對稱性的反應(yīng)擴散網(wǎng)絡(luò)與極性斑圖形成，提供了新的物理視角。所報道的網(wǎng)絡(luò)平衡原理與斑圖控制機制可用于其他生物體系的網(wǎng)絡(luò)分析，以及為未來人工合成具有細(xì)胞極化相關(guān)功能的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)提供參考。本工作所搭建的線蟲網(wǎng)絡(luò)成功模擬前人報道的9組細(xì)胞極性實驗現(xiàn)象，未來與其他尺度的模型、數(shù)據(jù)相結(jié)合，有望構(gòu)建更加完備的多尺度發(fā)育模型。

北京大學(xué)定量生物學(xué)中心/生命科學(xué)聯(lián)合中心/物理學(xué)院湯超教授、松山湖材料實驗室/香港浸會大學(xué)物理系/理論和系統(tǒng)研究所/環(huán)境與生物分析國家重點實驗室（現(xiàn)西湖大學(xué)理學(xué)院及交叉科學(xué)中心）湯雷翰教授為文章的共同通訊作者；北京大學(xué)物理學(xué)院博士生陳宜煊（原四川大學(xué)物理學(xué)院本科生、松山湖材料實驗室粵港澳交叉科學(xué)中心訪問學(xué)生）、北京大學(xué)定量生物學(xué)中心博士生關(guān)國業(yè)（原松山湖材料實驗室粵港澳交叉科學(xué)中心、香港浸會大學(xué)物理系訪問學(xué)生；現(xiàn)哈佛醫(yī)學(xué)院/丹娜法伯癌癥研究院博士后）為文章的共同第一作者。北京大學(xué)高性能計算平臺提供了計算支持。本工作由國家自然科學(xué)基金、香港研究資助局共同支持。

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細(xì)胞動力學(xué)讀書會

細(xì)胞絕非孤立的單元，生命的智慧，如同蟻群的協(xié)作，涌現(xiàn)在細(xì)胞間復(fù)雜的相互作用之中?？缭脚R界點，簡單規(guī)則便能催生全新的、穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)與功能。

半個世紀(jì)以來，復(fù)雜系統(tǒng)科學(xué)為我們提供了洞見生命現(xiàn)象的全新工具箱。本期活動，我們將融合物理學(xué)、復(fù)雜科學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)，從Waddington景觀、自組織臨界，到反應(yīng)-擴散模型與類器官實驗，繪制一幅理解細(xì)胞命運與群體動力學(xué)的連貫地圖。

本次讀書會由李輝、王維康、韋曉慧三位學(xué)者及王艷博士共同發(fā)起，并沿兩條主線展開：一是探討細(xì)胞命運、多穩(wěn)態(tài)等理論核心；二是結(jié)合單細(xì)胞測序、時序推斷等方法，學(xué)習(xí)如何將靜態(tài)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為動態(tài)模型。

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