導(dǎo)讀

2026年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授、魯智豪教授團(tuán)隊(duì)牽頭，PANKU-Esophagus01研究以口頭報(bào)告形式公布了首次數(shù)據(jù)。該研究是全球首個(gè)在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌（ESCC）二線治療中同時(shí)達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）與總生存期（OS）雙主要終點(diǎn)的III期抗體偶聯(lián)藥物（ADC）臨床試驗(yàn)。全球首創(chuàng)EGFR×HER3雙特異性ADC藥物iza-bren在一線鉑類化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療后進(jìn)展的患者中，iza-bren組中位PFS（mPFS）為4.17個(gè)月，化療組為1.97個(gè)月，較研究者選擇的化療實(shí)現(xiàn)了PFS翻倍；mOS達(dá)9.79個(gè)月，化療組為7.20個(gè)月，OS顯著改善；客觀緩解率（ORR）iza-bren組為35.3%，化療組13.1%，提升約3倍1。PANKU-Esophagus01研究的成功，標(biāo)志著ESCC邁入雙抗ADC治療新時(shí)代。

本文基于PANKU-Esophagus01研究數(shù)據(jù)，特邀青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院李寶生教授，結(jié)合iza-bren的分子機(jī)制及III期研究結(jié)果，對(duì)研究臨床價(jià)值與科學(xué)內(nèi)涵進(jìn)行解讀。

Q1. 作為深耕食管癌領(lǐng)域多年的專家，您如何看待當(dāng)前晚期食管鱗癌一線免疫治療耐藥后的治療現(xiàn)狀？iza-bren的出現(xiàn)，是否意味著這一長期困境終于有了破局的可能？

李寶生教授

中國是食管癌高發(fā)國家，其中鱗癌是最主要的病理類型，患者確診時(shí)多已屬進(jìn)展期或晚期，導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)沉重。作為晚期ESCC標(biāo)準(zhǔn)一線治療的化免，長期生存者不足20%，絕大多數(shù)患者會(huì)發(fā)生耐藥2。一旦一線治療失敗，目前的二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案以單藥化療（伊立替康、紫杉醇或多西他賽）為主，ORR不足10%，中位總生存期（mOS）不足6個(gè)月1。這成為臨床診療的難點(diǎn)。開發(fā)能克服耐藥的創(chuàng)新藥物是這一領(lǐng)域最迫切的臨床需求。

EGFR在50%–70%的ESCC患者中存在過表達(dá)3，與腫瘤侵襲性和不良預(yù)后相關(guān)，但既往單靶點(diǎn)EGFR治療在ESCC中未帶來明顯的生存獲益。主要原因是腫瘤信號(hào)通路存在代償激活——單純阻斷EGFR后，HER3可通過介導(dǎo)EGFR-HER3異源二聚體激活下游信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)抗EGFR治療耐藥2。

iza-bren是全球首創(chuàng)（first-in-class）的EGFR×HER3雙特異性ADC，正是針對(duì)這一耐藥機(jī)制設(shè)計(jì)。它通過雙特異性抗體同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的EGFR和/或HER3，全面阻斷下游信號(hào)通路的激活；進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)組織蛋白酶B裂解連接子釋放載荷——拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Ed-04，阻斷DNA復(fù)制與RNA合成，同時(shí)兼具旁觀者效應(yīng)。這種雙靶點(diǎn)協(xié)同作用，既改善了單靶點(diǎn)治療的耐藥問題，又彌補(bǔ)了傳統(tǒng)化療的療效不足，為免疫耐藥后的食管鱗癌治療提供了新的方向。

圖1 iza-bren藥物結(jié)構(gòu)

Q2. PANKU-Esophagus01研究在2026 ASCO以口頭報(bào)告形式公布，其療效數(shù)據(jù)引發(fā)了廣泛關(guān)注。從您的專業(yè)視角來看，iza-bren交出的這份"成績(jī)單"含金量如何？哪些數(shù)據(jù)最令您印象深刻？

李寶生教授

PANKU-Esophagus01研究的成功是ESCC ADC治療領(lǐng)域的重要進(jìn)展，其核心價(jià)值在于為二線治療提供了首個(gè)有高級(jí)別循證支持的高效方案。首先，雙終點(diǎn)全部陽性，為其成為二線標(biāo)準(zhǔn)治療提供了充分依據(jù)。與研究者選擇的化療組（伊立替康/紫杉醇/多西他賽）相比，iza-bren組mPFS提升至2倍以上，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)減半（4.17個(gè)月vs 1.97個(gè)月，HR=0.50，P<0.0001）。mOS也得到顯著改善，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降超過三分之一（9.79個(gè)月 vs 7.20個(gè)月，HR=0.64，P=0.0004）。值得注意的是，化療組后續(xù)接受抗腫瘤治療比例（53.7%）明顯高于iza-bren組（37.3%），且化療組后續(xù)PD-1/PD-L1抑制劑再治療比例達(dá)26.6%——在后續(xù)治療存在明顯交叉的背景下，iza-bren的生存獲益的依然穩(wěn)健。

圖2 PANKU-Esophagus01研究iza-bren組對(duì)比化療組的PFS

圖3 PANKU-Esophagus01研究iza-bren組對(duì)比化療組的OS

其次，腫瘤緩解情況也有明顯改善。與化療組相比，iza-bren組ORR提升近3倍（35.3% vs 13.1%），疾病控制率（DCR）更高（74.3% vs 45.5%）；而且藥物起效快，能較快改善患者癥狀，對(duì)提高患者生活質(zhì)量有實(shí)際意義。同時(shí)各個(gè)亞組的PFS和OS獲益趨勢(shì)一致，說明這款藥物的適用人群廣泛，不受患者體力狀態(tài)、既往治療背景等因素的明顯影響。

安全性方面，藥物整體耐受性良好，≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）主要為血液學(xué)毒性，臨床已有成熟的管理經(jīng)驗(yàn)，通過劑量調(diào)整和支持治療就可以有效控制。iza-bren組因TRAE停藥率僅2.0%，低于化療組3.3%。此外，大家比較關(guān)注的間質(zhì)性肺病（ILD）發(fā)生率很低（所有級(jí)別1.6%，≥3級(jí)0.8%）1，體現(xiàn)了該藥物精準(zhǔn)遞送的安全性優(yōu)勢(shì)。

Q3. iza-bren作為一款全球首創(chuàng)的EGFR×HER3雙特異性ADC，其成功對(duì)中國ESCC治療格局將產(chǎn)生怎樣的深遠(yuǎn)影響？您對(duì)其未來探索方向有何期待？

李寶生教授

PANKU-Esophagus01研究是全球首個(gè)在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性ESCC二線治療中同時(shí)達(dá)到PFS與OS雙主要終點(diǎn)的III期ADC臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證了雙抗ADC在ESCC中的應(yīng)用價(jià)值。iza-bren有效填補(bǔ)了ESCC二線治療長期缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案的空白，將推動(dòng)相關(guān)診療指南的更新，確立新的二線治療標(biāo)準(zhǔn)，改變目前臨床缺少高效方案的現(xiàn)狀。同時(shí)，既往I期研究顯示，EGFR 1+或HER3 1+的低表達(dá)患者仍保持較高緩解率（分別為57.1%和50.0%），提示iza-bren可能突破傳統(tǒng)靶向治療對(duì)高表達(dá)水平的依賴2。期待通過生物標(biāo)志物深入分析進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)論。

iza-bren是中國腫瘤創(chuàng)新藥領(lǐng)域的標(biāo)志性成果。過去食管癌領(lǐng)域的突破性進(jìn)展多由國際研究主導(dǎo)，而PANKU-Esophagus01研究由中國研究者牽頭、針對(duì)中國高發(fā)瘤種、依托中國原研藥物完成，拿出了全球認(rèn)可的高級(jí)別循證證據(jù)，標(biāo)志著中國在ESCC診療研究領(lǐng)域已從“跟跑”邁向“領(lǐng)跑”。

二線治療的成功只是起點(diǎn)，iza-bren未來還有廣闊的探索空間。其一，向更前線推進(jìn)，探索與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用。從機(jī)制上看，雙抗ADC與免疫治療存在天然協(xié)同效應(yīng)，有望進(jìn)一步提升一線治療的有效率與生存期，讓更多患者在疾病早期就獲得深度緩解。其二，拓展聯(lián)合治療模式，探索包括抗血管生成藥物在內(nèi)的靶向藥物及局部治療如放療的有機(jī)融合，進(jìn)一步克服耐藥、深化療效。其三，基于EGFR與HER3在多瘤種中的廣泛表達(dá)，這款雙抗ADC在肺癌、頭頸部腫瘤等其他實(shí)體瘤中也具備應(yīng)用潛力，泛癌種布局值得期待。

結(jié)語

PANKU-Esophagus01研究的成功，標(biāo)志著EGFR×HER3雙特異性ADC完成了從機(jī)制創(chuàng)新到臨床價(jià)值的完整驗(yàn)證。iza-bren以PFS翻倍、OS延長2.6個(gè)月、ORR提升至3倍的優(yōu)異數(shù)據(jù)，聯(lián)合可控的安全性，將為一線免疫聯(lián)合化療進(jìn)展后的患者提供新的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。期待后續(xù)研究不斷推進(jìn)，讓這款中國原研的創(chuàng)新藥物能用于更多治療場(chǎng)景，為全球食管癌患者及其他瘤種帶來更多生存獲益。

專家簡(jiǎn)介

李寶生教授

青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院

• 博士、博士生導(dǎo)師、二級(jí)教授、泰山學(xué)者攀登專家

• 山東第一醫(yī)科大學(xué)臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院副院長

• 全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任

• 青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院院長

• 青島大學(xué)胸部腫瘤研究院院長

• 曾任山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤放射治療學(xué)分會(huì)主任委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤放射治療醫(yī)師分會(huì)榮譽(yù)會(huì)長

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)畢業(yè)后教育放療專委會(huì)主任委員

• 山東省醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌食管癌多學(xué)科聯(lián)合委員會(huì)主席

• 山東省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)主任委員

• 北方腫瘤放射治療協(xié)作組主席

• 《國際腫瘤學(xué)雜志》總編輯

• 《中華腫瘤防治雜志》副總編

參考文獻(xiàn)：

1.Lu Z, et al.PANKU-Esophagus01: A multicenter, randomized, open-label, phase Ⅲ study evaluating izalontamab brengitecan (iza-bren) versus chemotherapy in patients with recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). 2026 ASCO.Abstract 4008.

2.Liu C, et al. A bispecific antibody-drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial. Nat Med. 2025 Oct;31(10):3485-3491.

3.Wang Y, et al. Clinical efficacy and identification of factors confer resistance to afatinib (tyrosine kinase inhibitor) in EGFR-overexpressing esophageal squamous cell carcinoma. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):153.

撰寫：Dreams

審校：Dreams

排版：Atai

執(zhí)行：Atai

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