過(guò)去多年，科學(xué)家已經(jīng)在動(dòng)物模型中反復(fù)證明，衰老細(xì)胞與機(jī)體變老、慢性炎癥和多種年齡相關(guān)疾病密切相關(guān)。清除某些衰老細(xì)胞，甚至可以改善動(dòng)物的組織功能。

但對(duì)這些細(xì)胞在人體內(nèi)的位置，以及它們?nèi)绾闻c周?chē)M織環(huán)境相互作用卻知之甚少。在這種情況下，科學(xué)家很難真正理解人類(lèi)衰老機(jī)制，也很難開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)的抗衰老療法。

2021 年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）啟動(dòng)了一項(xiàng)大型科研計(jì)劃 SenNet（細(xì)胞衰老網(wǎng)絡(luò)），用于表征人體內(nèi)每個(gè)衰老細(xì)胞的分子身份、空間位置，以及它與周?chē)?xì)胞之間的相互作用關(guān)系。為此，他們整合了單細(xì)胞測(cè)序、空間組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、表基因觀組學(xué)，以及 AI 工具，分析人體不同器官、不同年齡、不同疾病狀態(tài)下的衰老細(xì)胞。

近日，Cell 期刊發(fā)表了由耶魯大學(xué)樊榮與來(lái)自其他九個(gè)機(jī)構(gòu)的研究人員共同撰寫(xiě)的封面評(píng)論文章“Charting human cellular senescence in aging and disease”，結(jié)合發(fā)表在 Nature Aging、Nature Genetics、Molecular Cell 等期刊的論文公布了 SenNet 計(jì)劃的階段性成果：構(gòu)建了首個(gè)人體衰老細(xì)胞全景圖譜

（來(lái)源：Cell）

所謂細(xì)胞衰老，并不是細(xì)胞死了。恰恰相反，這些細(xì)胞還活著，只是不再正常分裂。它們常常因?yàn)?DNA 損傷、氧化應(yīng)激、炎癥、癌變風(fēng)險(xiǎn)或其他因素進(jìn)入一種停滯狀態(tài)。早期看，這可能是一種保護(hù)機(jī)制。例如一個(gè)細(xì)胞如果有癌變風(fēng)險(xiǎn)，停止分裂可以避免繼續(xù)擴(kuò)增；組織受傷時(shí)，短暫的細(xì)胞衰老也可能參與修復(fù)。

問(wèn)題在于，隨著年齡增長(zhǎng)，這類(lèi)細(xì)胞可能越來(lái)越多，不能被及時(shí)清除，還會(huì)不斷向周?chē)尫叛装Y因子、趨化因子、蛋白酶和其他信號(hào)分子。這會(huì)改變周?chē)M織環(huán)境，吸引免疫細(xì)胞，放大炎癥反應(yīng)，破壞細(xì)胞外基質(zhì)，并影響鄰近正常細(xì)胞的功能。

因此，衰老細(xì)胞常被通俗地稱(chēng)為“僵尸細(xì)胞”：它們沒(méi)有正常工作，也沒(méi)有及時(shí)死亡，卻還在不斷向周?chē)l(fā)出干擾信號(hào)。

在研究中，研究人員引入了“衰老類(lèi)型”（Senotypes）的概念，也就是依據(jù)衰老細(xì)胞在體內(nèi)的位置及其所處的微環(huán)境條件，對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行系統(tǒng)歸類(lèi)。

借助這一概念，研究人員認(rèn)識(shí)到，根據(jù)組織類(lèi)型、健康狀況和微環(huán)境的不同，細(xì)胞之間可能存在著天壤之別。這一理論框架成為構(gòu)建橫跨整個(gè)人類(lèi)生命周期的大規(guī)模細(xì)胞衰老圖譜的基礎(chǔ)。

SenNet 的第一批研究從多個(gè)組織和疾病場(chǎng)景切入，試圖回答：衰老細(xì)胞到底在人體哪里出現(xiàn)、以什么形式出現(xiàn)、又如何影響組織功能。按照不同方向整理如下：

圖 | 在不同人體組織中發(fā)現(xiàn)的異質(zhì)性衰老標(biāo)志物（來(lái)源：Cell）

大腦：衰老不是全腦同步發(fā)生

研究者分析了人類(lèi)背外側(cè)前額葉皮層。這個(gè)腦區(qū)與認(rèn)知、決策和執(zhí)行功能密切相關(guān)。結(jié)果顯示，腦衰老并不是全腦均勻發(fā)生，而是具有明顯的細(xì)胞類(lèi)型和空間位置差異。

例如，星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中出現(xiàn)了與年齡相關(guān)的衰老基因程序，而且這些變化更集中在白質(zhì)和皮層特定層次中。

另一項(xiàng)研究還把腦內(nèi)細(xì)胞衰老信號(hào)與神經(jīng)影像中觀察到的腦結(jié)構(gòu)變化聯(lián)系起來(lái)。

這說(shuō)明，大腦變老并不是整個(gè)器官同步變化，而是某些區(qū)域、某些細(xì)胞群先出現(xiàn)變化。這為理解認(rèn)知下降、腦結(jié)構(gòu)改變和神經(jīng)退行性疾病提供了更細(xì)的細(xì)胞層面線索。

免疫系統(tǒng)：淋巴結(jié)里的 B 細(xì)胞功能變差

耶魯團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)研究了人類(lèi)淋巴結(jié)，樣本來(lái)自不同年齡段的捐獻(xiàn)者，年齡跨度從兒童到老年人。淋巴結(jié)是免疫系統(tǒng)的重要樞紐，B 細(xì)胞在這里成熟、篩選，并產(chǎn)生高質(zhì)量抗體。

研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，淋巴結(jié)中的生發(fā)中心 B 細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)局部聚集的衰老和功能障礙。也就是說(shuō)，免疫系統(tǒng)變老，并不只是免疫細(xì)胞數(shù)量減少，而是免疫組織內(nèi)部的結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵細(xì)胞狀態(tài)發(fā)生了改變。

（來(lái)源：Cell Press Blue）

這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋老年人為什么更容易感染、疫苗反應(yīng)較弱、慢性炎癥更常見(jiàn)。免疫衰老可能不是一個(gè)籠統(tǒng)的免疫力下降，而是發(fā)生在具體組織位置、具體細(xì)胞類(lèi)型上的重塑。

肝臟：不同疾病狀態(tài)對(duì)應(yīng)不同衰老細(xì)胞

肝臟是代謝、解毒和組織修復(fù)的重要器官，也容易在衰老和慢性疾病中發(fā)生纖維化、炎癥和功能下降。

SenNet 相關(guān)研究比較了正常衰老肝臟、肝纖維化組織，以及結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)組織。結(jié)果顯示，肝臟中的衰老細(xì)胞并不是一種統(tǒng)一細(xì)胞，而是由多個(gè)細(xì)胞群組成。

研究者觀察到 CDKN1A 陽(yáng)性的肝細(xì)胞、SERPINE1 陽(yáng)性的年齡相關(guān)肝細(xì)胞、CXCL12 陽(yáng)性的成纖維細(xì)胞、CXCR4 陽(yáng)性的免疫細(xì)胞，以及一些與膽管細(xì)胞和肝祖細(xì)胞相關(guān)的衰老群體。

這些細(xì)胞在不同病理狀態(tài)下分布不同。在正常衰老中，某些肝細(xì)胞可能表現(xiàn)出年齡相關(guān)衰老特征；在纖維化中，成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞相關(guān)的衰老信號(hào)更值得關(guān)注；在腫瘤轉(zhuǎn)移環(huán)境中，衰老相關(guān)細(xì)胞又可能參與塑造復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境。

這說(shuō)明，肝臟衰老不是一條單一路徑。不同疾病階段，可能由不同衰老細(xì)胞參與。未來(lái)如果要開(kāi)發(fā)針對(duì)肝纖維化或肝癌相關(guān)微環(huán)境的治療，需要明確清除哪一類(lèi)、在哪個(gè)位置、處于什么疾病階段。

皮膚：衰老細(xì)胞可能讓傷口久不愈合

老年人傷口難愈合，是衰老醫(yī)學(xué)中的典型問(wèn)題。尤其是糖尿病足、壓瘡、慢性潰瘍等慢性傷口，往往長(zhǎng)期難以修復(fù)。

SenNet 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，慢性傷口中的衰老細(xì)胞與炎癥和免疫細(xì)胞聚集密切相關(guān)。慢性傷口中，IL-6、CXCL9、CXCL10、IFN-γ 等炎癥信號(hào)升高，說(shuō)明局部組織處在持續(xù)炎癥狀態(tài)。

研究者還觀察到不同類(lèi)型的衰老細(xì)胞。其中，一些 p16 陽(yáng)性、γH2AX 陽(yáng)性、PCNA 陰性的衰老細(xì)胞，與基質(zhì)重塑和趨化因子信號(hào)有關(guān)，并且會(huì)和免疫細(xì)胞形成緊密聚集。另一類(lèi) p21 陽(yáng)性、PCNA 陰性的衰老細(xì)胞則更分散，表現(xiàn)出抗氧化和代謝相關(guān)特征。

這說(shuō)明，即便在同一個(gè)慢性傷口里，也可能存在不止一種衰老狀態(tài)。有些衰老細(xì)胞可能更偏向炎癥和免疫招募，有些則可能與代謝應(yīng)激或抗氧化反應(yīng)有關(guān)。

細(xì)胞識(shí)別：從單一標(biāo)志物走向多組學(xué)判斷

人體里的衰老細(xì)胞很難識(shí)別。過(guò)去研究常用 p16、p21、DNA 損傷標(biāo)志物或 SASP 因子來(lái)判斷細(xì)胞是否衰老。但這些指標(biāo)并不是絕對(duì)可靠。

有些衰老細(xì)胞并不會(huì)高表達(dá)上述標(biāo)志物；有些非衰老細(xì)胞在特定壓力下也可能短暫表達(dá)這些分子。如果只靠一兩個(gè)指標(biāo)，很容易漏掉真正的衰老細(xì)胞，或者把其他應(yīng)激狀態(tài)誤判為衰老。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，SenNet 研究者建立了名為 SenCat 的多組學(xué)衰老目錄。它覆蓋 30 多種衰老細(xì)胞模型、14 類(lèi)細(xì)胞，以及多種誘導(dǎo)衰老的刺激，并整合了轉(zhuǎn)錄組和蛋白組數(shù)據(jù)。它提供了一個(gè)更系統(tǒng)的參考庫(kù)，讓研究者不再只靠單個(gè)指標(biāo)判斷衰老，而是綜合多個(gè)分子特征識(shí)別不同 senotype。

（來(lái)源：Molecular Cell）

血液檢測(cè)：從血漿中尋找衰老風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)

SenNet 相關(guān)研究還嘗試從血液中尋找細(xì)胞類(lèi)型特異的衰老信號(hào)，并在人群隊(duì)列中驗(yàn)證，包括巴爾的摩老齡化縱向研究（BLSA）和意大利 InCHIANTI 隊(duì)列。

結(jié)果顯示，不同細(xì)胞來(lái)源的衰老信號(hào)，和不同健康風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。例如，腎上皮細(xì)胞衰老信號(hào)與腎病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系較強(qiáng)；免疫細(xì)胞衰老信號(hào)與糖尿病、虛弱狀態(tài)，以及未來(lái)糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

這說(shuō)明，血液中可能攜帶著來(lái)自不同組織的衰老線索。未來(lái)所謂“生物年齡檢測(cè)”，也許不會(huì)只是給出一個(gè)籠統(tǒng)的年齡數(shù)字，而是更具體地提示：哪個(gè)組織系統(tǒng)正在加速老化，哪類(lèi)細(xì)胞可能正在進(jìn)入異常衰老狀態(tài)，哪些人未來(lái)更容易出現(xiàn)某類(lèi)慢性疾病。

當(dāng)然，這仍處在研究階段，距離常規(guī)臨床檢測(cè)還有很長(zhǎng)距離。

抗衰干預(yù)：選擇性清除有害衰老細(xì)胞

SenNet 第一批成果也涉及 senolytics，也就是選擇性清除衰老細(xì)胞的藥物或干預(yù)方式。

文章提到，清除衰老內(nèi)皮細(xì)胞可以改善肥胖小鼠的代謝功能和糖耐量異常。內(nèi)皮細(xì)胞位于血管內(nèi)壁，如果它們進(jìn)入衰老狀態(tài)，可能影響血管功能、炎癥反應(yīng)和代謝穩(wěn)態(tài)。

另有研究篩選出 α-脂酸（α-eleostearicacid）及其衍生物，它們能夠選擇性殺傷多種衰老細(xì)胞，降低組織衰老水平，并在小鼠中延長(zhǎng)健康壽命。機(jī)制上，這類(lèi)物質(zhì)不是通過(guò)傳統(tǒng)的凋亡或壞死路徑，而是通過(guò)鐵死亡相關(guān)通路發(fā)揮作用。

這類(lèi)結(jié)果說(shuō)明，清除衰老細(xì)胞確實(shí)可能成為治療策略。但文章也提醒，真正的關(guān)鍵不是清除所有衰老細(xì)胞。

因?yàn)樗ダ霞?xì)胞并不總是壞的。它們?cè)谝种瓢┳?、參與傷口修復(fù)、組織重塑中可能有積極作用。盲目清除所有衰老細(xì)胞，可能帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。更理想的方向，是識(shí)別特定疾病中真正有害的衰老細(xì)胞，并在合適時(shí)間、合適組織中進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)。

計(jì)算分析：用 AI 識(shí)別復(fù)雜的衰老細(xì)胞狀態(tài)

隨著單細(xì)胞和空間組學(xué)數(shù)據(jù)的規(guī)模日益擴(kuò)大，如何從這些數(shù)據(jù)中準(zhǔn)確識(shí)別細(xì)胞、捕捉其異質(zhì)性，是整個(gè)SenNet 計(jì)劃的技術(shù)瓶頸之一。這次也有兩篇重點(diǎn)關(guān)注計(jì)算方法的。

文章提到，計(jì)算工具需要解決幾個(gè)問(wèn)題：如何更準(zhǔn)確識(shí)別稀有衰老細(xì)胞，如何區(qū)分不同 senotype，如何把空間位置、分子特征和臨床表型聯(lián)系起來(lái)，如何減少假陽(yáng)性和假陰性。

這意味著，未來(lái)的衰老圖譜不只是實(shí)驗(yàn)技術(shù)的成果，也是計(jì)算分析的成果。算法能否準(zhǔn)確理解這些復(fù)雜數(shù)據(jù)，將直接影響我們能否找到真正有意義的衰老細(xì)胞群和治療靶點(diǎn)。

從這些研究可以看出，SenNet 第一批成果共同指向一個(gè)結(jié)論：衰老細(xì)胞不是一種統(tǒng)一狀態(tài)，而是一組因組織、細(xì)胞類(lèi)型、年齡和疾病背景而變化的復(fù)雜細(xì)胞狀態(tài)。未來(lái)抗衰老醫(yī)學(xué)要走向臨床，第一步不是急著尋找萬(wàn)能抗衰藥，而是先把這些不同狀態(tài)分清楚。只有知道哪些衰老細(xì)胞有害、哪些可能有益、哪些可以作為疾病預(yù)警信號(hào)，精準(zhǔn)干預(yù)才真正有可能。

1.Charting Human Cellular Senescence in Aging and Disease, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.028. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00587-8

2.Negin Farzad et al, A spatial multi-omics atlas of immunosenescence reveals germinal-center B cell alteration in human lymph nodes, Cell Press Blue (2026). DOI: 10.1016/j.cpblue.2026.100053

3.Carlos Anerillas et al, SenCat: Cataloging human cell senescence through multi-omic profiling of multiple senescent primary cell types, Molecular Cell (2026). DOI: 10.1016/j.molcel.2026.05.017

排版：胡莉花

注：封面/首圖由 AI 輔助生成