肝臟是調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)的中心器官。流行病學(xué)顯示，代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝?。∕ASLD，即脂肪肝）患者發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險是無脂肪肝人群的兩倍以上。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，脂肪肝引發(fā)的肝細(xì)胞胰島素抵抗會導(dǎo)致肝內(nèi)“糖異生”異常增加，從而驅(qū)動高血糖的發(fā)生。然而在臨床實踐中，作為抑制糖異生的一線降糖藥，二甲雙胍在部分合并脂肪肝的糖尿病患者中療效受限；而這類患者在加用GLP-1受體激動劑后，血糖參數(shù)往往能得到進(jìn)一步改善。這強(qiáng)烈提示： 脂肪肝調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)可能還存在一條獨立于糖異生之外的“隱秘通路” 。

2026年6月17日 ，四川大學(xué)華西醫(yī)院 陳海洋 及 陳億 團(tuán)隊在 Cell Metabolism 在線發(fā)表了題為 Hepatocyte-to-intestinal stem cell remote communication regulates blood glucose homeostasis 的最新研究成果。該研究 揭示了脂肪肝通過“肝細(xì)胞-腸道干細(xì)胞”的遠(yuǎn)程通訊加劇高血糖的全新機(jī)制，為脂肪肝相關(guān)糖尿病的治療提供了新思路。

首先，脂肪肝阻斷腸道干細(xì)胞 “變身”L 細(xì)胞，導(dǎo)致降糖相關(guān)激素減少。腸道上皮中的 L 細(xì)胞負(fù)責(zé)分泌GLP-1和 PYY 等關(guān)鍵的腸促胰島素（降糖激素）。研究團(tuán)隊在人類脂肪肝隊列及小鼠模型中均觀察到，伴隨脂肪肝的發(fā)生，血漿中 GLP-1 水平和腸道 L 細(xì)胞數(shù)量均出現(xiàn)顯著下降。通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序（scRNA-seq）與體內(nèi)譜系追蹤技術(shù)，研究人員證實： 脂肪肝抑制了腸道干細(xì)胞（ISCs）向 L 細(xì)胞的分化軌跡，導(dǎo)致 L 細(xì)胞 “兵源不足”。

接著， 肝源性 ALP 是介導(dǎo) “肝 - 腸” 對話的核心調(diào)控因子 。脂肪肝患者常伴隨肝功能指標(biāo)（如堿性磷酸酶 ALP ）的異常升高。分析發(fā)現(xiàn)，患者血液中升高的 ALP 水平與 GLP-1 呈顯著負(fù)相關(guān)。為了明確因果關(guān)系，研究團(tuán)隊在正常小鼠肝臟中特異性過表達(dá)靶向基因 Alpl ，發(fā)現(xiàn)過量的 ALP 會隨血液循環(huán)到達(dá)腸道，直接導(dǎo)致小鼠腸道 L 細(xì)胞減少和血糖升高。相反，如果在脂肪肝小鼠中 靶向敲低肝臟 ALP ，則能顯著恢復(fù) L 細(xì)胞數(shù)量并改善血糖穩(wěn)態(tài)。

此外， 研究揭開了ALP-SOX21 調(diào)控軸的分子機(jī)理 。血液中的 ALP 是如何精準(zhǔn) “打擊” 腸道干細(xì)胞的呢？研究通過蛋白互作與質(zhì)譜分析（IP-MS）揭開了謎底：鈣離子通道大門敞開，肝源性 ALP 能夠特異性結(jié)合 ISC 細(xì)胞膜上的電壓門控鈣通道輔助亞基 α2δ-1 ，促使孔道形成亞基 Cav1.2 向細(xì)胞膜易位，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子大量內(nèi)流；轉(zhuǎn)錄因子失活，胞內(nèi)高鈣信號激活了 鈣調(diào)磷酸酶 / NFATC2 通路 ，活化的 NFATC2 直接抑制了 ISC 中關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 SOX21 的表達(dá)；分化途徑受阻，SOX21 的缺失進(jìn)一步下調(diào)了其下游靶基因 BMP7 的表達(dá)，最終扼殺了腸道干細(xì)胞向 L 細(xì)胞分化的命運。

最后，該研究帶來了全新的臨床啟示： 抑制肝臟 ALP 可與二甲雙胍產(chǎn)生協(xié)同降糖效果 。現(xiàn)有的二甲雙胍治療雖能抑制肝臟糖異生，但無法降低脂肪肝患者升高的 ALP 水平，也無法挽救受損的 L 細(xì)胞。令人振奮的是，動物實驗表明：在脂肪肝小鼠中 同時阻斷肝臟 ALP 合成并給予二甲雙胍治療，能夠產(chǎn)生顯著的疊加效應(yīng) 。

綜上 ，本研究 打破了 “脂肪肝僅通過局部糖異生調(diào)控血糖” 的經(jīng)典認(rèn)知局限，提出了一條由肝源性 ALP 驅(qū)動的 “肝細(xì)胞 - 腸道干細(xì)胞” 遠(yuǎn)程通訊軸 。該發(fā)現(xiàn)不僅 詮釋 了部分脂肪肝患者對二甲雙胍產(chǎn)生抵抗的分子基礎(chǔ)，更 揭示了 ALP 不僅是肝損傷的標(biāo)志物，更是參與全身代謝重塑的關(guān)鍵內(nèi)分泌因子 。 靶向抑制肝臟 ALP 或干預(yù)相關(guān)通道 ，有望成為未來治療脂肪肝合并 2 型糖尿病的 全新聯(lián)合用藥策略 。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00222-6

制版人： 十一

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