彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤，在當前以免疫化療為主的臨床背景下，部分患者仍面臨原發(fā)耐藥或復發(fā)困境。隨著近年來布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑等靶向治療藥物的不斷涌現(xiàn)，DLBCL的治療格局或將迎來新的突破。

在2026年歐洲血液學會（EHA）年會上，眾多前沿數(shù)據(jù)精彩亮相。值此之際，醫(yī)脈通特邀四川大學華西醫(yī)院牛挺教授、王婕教授，圍繞其團隊在2026年EHA年會上公布的一項前瞻性研究最新結果1 ——澤布替尼聯(lián)合R-CHOP（ZR-CHOP）方案在R-CHOP治療2周期后PET（PET2）陽性的非生發(fā)中心B細胞樣（non-GCB）DLBCL患者中的療效和安全性——進行深入解讀，以期為臨床實踐提供參考。

DLBCL治療需求亟待滿足，ZR-CHOP方案有望突破困局

R-CHOP是初治DLBCL的標準治療方案，但超1/3的患者無法通過該方案獲得治愈，特別是存在不良預后因素（如non-GCB亞型、PET2陽性）的患者，治療應答不佳，亟需優(yōu)化治療策略。BTK抑制劑在B細胞惡性腫瘤中療效確切，第二代BTK抑制劑靶點選擇性強、脫靶效應低，以澤布替尼為基礎的治療方案已在non-GCB DLBCL患者中展現(xiàn)了良好的療效2，提示ZR-CHOP方案具備充分的臨床探索價值。

為此，本研究聚焦PET2陽性non-GCB DLBCL患者，開展單臂、開放標簽、多中心前瞻性研究（圖1），旨在評估ZR-CHOP序貫澤布替尼維持這一升級治療策略的療效和安全性。研究納入PET2陽性（Deauville評分4或5分）的non-GCB DLBCL患者，接受6個周期ZR-CHOP誘導治療（21天/周期）；隨后，獲得部分緩解（PR）或完全緩解（CR）的患者接受澤布替尼（po，160mg，bid）單藥維持治療，最長6個月。主要終點為自R-CHOP治療起的2年無事件生存（EFS）；次要終點包括總緩解率（ORR）、CR率、療效改善率（定義為：ZR-CHOP誘導治療期間，療效由PR提升至CR，或由疾病穩(wěn)定[SD]提升至CR或PR的患者比例），以及安全性。

圖1 研究設計

數(shù)據(jù)披露，ZR-CHOP方案為PET2陽性non-GCB DLBCL治療提供可行策略

2022年5月至2024年6月，共納入28例中位年齡為59歲的DLBCL患者（表1）。78.6%為Ⅲ-Ⅳ期，82.2%存在結外受累，32.1%為雙表達淋巴瘤，28.6%的患者國際預后指數(shù)（IPI）評分≥3分。

表1 患者基線特征

截至2026年2月28日，中位隨訪時間為30.3個月。2年EFS率為40.9%，中位EFS為17.7個月；2周期ZR-CHOP治療后達到CR的患者，其EFS優(yōu)于同期達到PR的患者（中位EFS：未達到 vs 16.2個月）（圖2）。

圖2 所有患者（A）和治療2周期后達CR/PR患者（B）的EFS

ZR-CHOP方案表現(xiàn)出可觀的緩解率。最佳ORR為89.3%，其中CR率為42.9%、PR率為46.4%。對完成至少2周期ZR-CHOP治療的24例患者進行敏感性分析，顯示ORR達95.8%，CR率50.0%，療效改善率54.2%（圖3）。

圖3 不同治療周期的療效結果

在安全性方面，ZR-CHOP方案整體良好，預期可控性強。最常見的3-4級血液學毒性為中性粒細胞減少癥（14例，50.0%），其次是血小板減少癥（2例，7.1%）、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（2例，7.1%）和貧血（1例，3.6%）。2例患者出現(xiàn)≥3級感染事件。未發(fā)生任何級別心血管事件，僅2例1-2級出血，1例3級高血壓，所有患者均已恢復。

綜上，對R-CHOP治療后PET2陽性non-GCB DLBCL患者，ZR-CHOP升級方案是一種安全有效的治療策略，這提示，在動態(tài)PET-CT指導下加用澤布替尼進行治療方案優(yōu)化，可改善患者緩解率，延長中位EFS，且未增加明顯的安全性風險。

王婕教授點評

王婕 教授

這項研究主要想回答兩個臨床問題：第一，哪些患者需要盡早調(diào)整治療方案；第二，在R-CHOP基礎上加用什么藥，才能進一步提高療效。

雖然R-CHOP仍是DLBCL的一線標準治療，但仍有超過1/3的患者會出現(xiàn)原發(fā)耐藥或復發(fā)，尤其是non-GCB亞型患者，治療效果往往更差。另外，PET2陽性也提示患者屬于較高風險人群，后續(xù)進展或死亡風險更高3。因此，這項研究把non-GCB DLBCL且PET2陽性的患者作為重點人群，希望盡早識別治療效果不理想的患者，并把后續(xù)強化治療提前。

在藥物選擇上，研究團隊選擇在R-CHOP基礎上加入澤布替尼。澤布替尼屬于第二代BTK抑制劑，靶向更精準、脫靶更少，有望增強抗腫瘤作用，同時對利妥昔單抗發(fā)揮作用的干擾也較小4。此外，澤布替尼為口服藥，在維持治療階段使用也更方便。

從目前結果看，本研究最新結果已初步驗證我們的假設，對于PET2陽性non-GCB DLBCL患者，ZR-CHOP方案可改善中位EFS，且安全性良好。

牛挺教授點評

牛挺 教授

這項研究的思路是：把PET2陽性看作患者前期治療效果不夠理想的一個重要信號，在疾病真正進展前，就及時把方案升級為ZR-CHOP，以期獲得更好的療效。完成誘導治療后，對已經(jīng)達到PR或CR的患者，再繼續(xù)使用澤布替尼維持治療，希望進一步鞏固療效。

從結果來看，ZR-CHOP方案顯示出較好的療效：總緩解率為89.3%，在完成至少2個周期治療的患者中，總緩解率達到95.8%；中位EFS為17.7個月。尤其值得注意的是，治療2個周期后就達到CR的患者，后續(xù)獲益更明顯。安全性方面，嚴重不良事件總體符合預期，主要還是血液學毒性，整體上可管理、可控制。

當然，這項研究的樣本量還比較小，后續(xù)還需要更大規(guī)模、設計更嚴格的研究進一步驗證療效。同時，也可以繼續(xù)探索哪些患者最可能從這一方案中獲益，并通過更長時間的隨訪，進一步觀察長期生存和遠期安全性。

專家簡介

牛挺 教授

• 醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，博士后合作導師

• 四川大學華西醫(yī)院血液內(nèi)科主任、血液病研究所所長

• 生物治療全國重點實驗室和生物治療協(xié)同創(chuàng)新中心（四川大學）主要研究者（PI）

• 轉化醫(yī)學國家重大科技基礎設施（四川）主要研究者（PI）

• 天府青城計劃醫(yī)療衛(wèi)生領軍人才（天府名醫(yī)），首屆華西醫(yī)院十大醫(yī)師榜樣

• 中華醫(yī)學會血液學分會常委，淋巴細胞疾病學組組長

• 中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專委會副主任委員

• 中國STAR工作組血液病學?？莆瘑T會主任委員

• 中華醫(yī)學會《國際輸血及血液學雜志》副總編輯

• 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心和醫(yī)療器械技術審評中心審評專家

• 四川省干細胞技術與細胞治療協(xié)會副會長

• 四川省醫(yī)學會血液學分會主任委員

• 負責國家自然基金委重點項目、科技部重點研發(fā)計劃項目20余項

• 專業(yè)領域：淋巴細胞疾病（淋巴瘤、骨髓瘤、噬血細胞綜合征）、細胞治療等

王婕 教授

• 四川大學華西醫(yī)院血液內(nèi)科，醫(yī)學博士，副主任醫(yī)師，醫(yī)療組長

• 碩士研究生導師，?？漆t(yī)師/住院醫(yī)師規(guī)培導師

• 研究方向：惡性淋巴瘤臨床與轉化研究

• 華西醫(yī)院管理后備人才，華西青年榜樣

• 中華醫(yī)學會血液學分會青年學組組員

• 中國老年醫(yī)學會血液學分會青委委員

• 中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專委會套細胞淋巴瘤工作組成員

• 四川省血液內(nèi)科醫(yī)療質(zhì)量控制中心秘書

• 四川省醫(yī)學會血液學專業(yè)委員會秘書

• 四川省康復醫(yī)學會血液專業(yè)委員會青年學組組長

• 四川省女醫(yī)師協(xié)會血液專業(yè)委員會委員

• 四川省慢性淋巴細胞白血病工作組專家

• 四川省生物信息學學會醫(yī)療健康信息傳播分會常委

• 四川省醫(yī)學科技創(chuàng)新研究會醫(yī)學與傳媒互促研究分會常委

參考文獻：

1.Jie Wang, et al. ZANUBRUTINIB PLUS R-CHOP (ZR-CHOP) IN NON-GERMINAL CENTER B-CELL-LIKE (NON-GCB) DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA PATIENTS WHO WERE POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY-POSITIVE AFTER TWO CYCLES OF R-CHOP. EHA Library; 2026; 4206916; PF1027.

2.Sun P, et al. Efficacy of zanubrutinib in diffuse large B-cell lymphoma: A single-arm meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2026 Jun;222:105247.

3.Desai SH, et al. PET2 response associated with survival in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma: results of two independent prospective cohorts. Blood Cancer J. 2022 May 3;12(5):78.

4.Guo Y et al. Discovery of Zanubrutinib (BGB-3111), a Novel, Potent, and Selective Covalent Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase. Journal of medicinal chemistry vol. 62,17 (2019): 7923-7940.

撰寫：Hollyn

審校：Irena

排版：Zelda

執(zhí)行：Atai

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