上海
心臟被喻為“永不停歇”的器官，它每天跳動(dòng)約10萬(wàn)次，泵出約8000升血液。為了應(yīng)對(duì)高血壓、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練或疾病帶來(lái)的持續(xù)壓力，心臟還需要進(jìn)行自我調(diào)整，從而改變心肌壁的厚度和幾何形狀。這種器官層面的重塑，主要依賴于心肌細(xì)胞自身的生長(zhǎng)。
具體來(lái)說(shuō)，心肌細(xì)胞可以通過(guò)在寬度上增加收縮單元肌節(jié)，使心肌壁變厚，它也可以在增加肌節(jié)使心肌壁變長(zhǎng)。前者被稱為向心性重塑，后者稱為離心性重塑。
圖片來(lái)源：123RF
異常的向心性重塑常見(jiàn)于高血壓患者，心臟壁變厚但泵血能力尚可維持；異常的離心性重塑則常見(jiàn)于擴(kuò)張型心肌病，此時(shí)心肌壁變薄、心臟腔室擴(kuò)大，泵血效率下降。這兩種生長(zhǎng)方向截然不同，產(chǎn)生的功能后果也具有顯著差異。然而長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家并不清楚心肌細(xì)胞是如何決定朝哪個(gè)方向生長(zhǎng)的。
近日，《科學(xué)》雜志一項(xiàng)研究揭示了一個(gè)關(guān)鍵因素——微管。微管是真核細(xì)胞骨架的重要組成部分，由微管蛋白組裝而成，呈中空管狀結(jié)構(gòu)。它們不僅維持細(xì)胞形態(tài)，還負(fù)責(zé)物質(zhì)運(yùn)輸、RNA定位和蛋白質(zhì)合成。研究表明，微管的穩(wěn)定性，以及聚合與解聚的動(dòng)態(tài)平衡直接決定了心肌細(xì)胞生長(zhǎng)的方向。
研究團(tuán)隊(duì)采用了多種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，包括原代心肌?xì)胞培養(yǎng)、小鼠模型以及人類心臟組織樣本，他們嘗試通過(guò)藥物或基因手段調(diào)控了微管的穩(wěn)定性。結(jié)果非常明確，當(dāng)微管被穩(wěn)定下來(lái)，即聚合增強(qiáng)、解聚減少時(shí)，心肌細(xì)胞的寬度增加，心肌壁變厚；而當(dāng)微管不穩(wěn)定時(shí)，心肌細(xì)胞則明顯變長(zhǎng)，心肌壁變薄。
進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，微管至少通過(guò)兩條通路來(lái)執(zhí)行這種“方向指揮”功能。
第一條通路涉及細(xì)胞核周圍的空間組織。穩(wěn)定化的微管會(huì)與核膜蛋白相互作用，改變信使RNA（mRNA）從細(xì)胞核輸出的方向。通常，mRNA會(huì)均勻分布到細(xì)胞質(zhì)各處，但當(dāng)微管穩(wěn)定時(shí)，mRNA被優(yōu)先引導(dǎo)至細(xì)胞核的短軸方向，即細(xì)胞寬度方向。這導(dǎo)致新合成的蛋白質(zhì)也主要堆積在細(xì)胞兩側(cè)，從而使細(xì)胞變寬。反之，微管去穩(wěn)定時(shí)，mRNA和蛋白質(zhì)合成更傾向于向細(xì)胞兩端分布，促使細(xì)胞伸長(zhǎng)。
▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
第二條通路與閏盤的結(jié)構(gòu)重塑有關(guān)。閏盤是相鄰心肌細(xì)胞之間的連接結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)機(jī)械耦聯(lián)和電信號(hào)傳導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定微管能夠迅速?gòu)?qiáng)化閏盤的黏附結(jié)構(gòu)，使其更加緊致。而去穩(wěn)定微管則會(huì)破壞閏盤結(jié)構(gòu)，削弱細(xì)胞間的連接。實(shí)驗(yàn)表明，人為破壞閏盤黏附本身就能導(dǎo)致心肌細(xì)胞伸長(zhǎng)，并使新合成的收縮蛋白優(yōu)先整合到細(xì)胞兩端。
在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，小鼠心臟重塑模型表現(xiàn)出與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)一致的模式。更有意義的是，人類心臟樣本也呈現(xiàn)出相同規(guī)律：在心臟功能惡化的擴(kuò)張型心肌病患者樣本中，閏盤結(jié)構(gòu)松散，心肌細(xì)胞明顯拉長(zhǎng)，心臟腔室擴(kuò)大。
研究者指出，長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)界知道心肌細(xì)胞會(huì)隨人的年齡和生理?xiàng)l件改變其長(zhǎng)寬比例，但背后的分子決策機(jī)制一直是個(gè)謎。通過(guò)這項(xiàng)研究，人們了解了是什么在執(zhí)行這項(xiàng)工作、又是什么在引導(dǎo)它，這為干預(yù)這些機(jī)制、糾正異常生長(zhǎng)打開(kāi)了大門。
比如研究發(fā)現(xiàn)，一條名為ERK的常見(jiàn)信號(hào)通路是調(diào)控微管“貨物配送”方向的關(guān)鍵控制器。這意味著，未來(lái)可能通過(guò)靶向ERK通路或直接調(diào)控微管的穩(wěn)定性，引導(dǎo)心臟朝著有利的方向重塑，從而延緩甚至阻止心力衰竭的進(jìn)程。
參考資料：
[1] Emily A. Scarborough et al, Microtubule dynamics control the direction of cardiomyocyte growth, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adz1970
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