細(xì)菌免疫系統(tǒng)（包括限制修飾系統(tǒng)、毒素 - 抗毒素系統(tǒng)、 CRISPR-Cas 系統(tǒng)等多種機制）是原核生物中廣泛存在的 防御體系 ，能夠通過識別并清除入侵的噬菌體等外源遺傳元件而保護細(xì)菌 ?；谶@些天然免疫機制的研究，不僅極大地深化了我們對原核生物與病毒之間共進(jìn)化關(guān)系的理解，也為分子生物學(xué)工具 、基因編輯技術(shù)以及 新型抗感染策略的開發(fā)提供了重要源泉。 長期以來，科學(xué)家已知天然免疫系統(tǒng)通過蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)來安全地激活毒性效應(yīng)分子，這一機制在真核生物的細(xì)胞凋亡中尤為典型。而在細(xì)菌中，是否也存在類似策略，一直是未解之謎。

2026年6 月 4 日 ， 來自中國藥科大學(xué)的陳美容教授、肖易倍教授、沈陽藥科大學(xué)校長齊煉文教授、 復(fù)旦大學(xué)噬菌體研究所 / 創(chuàng) 噬紀(jì)生物吳楠楠副 研究員合作 在 Nature Chemical Biology 發(fā)表題為 The anti-phage mechanism of a widespread trypsin-MBL defense module 的 研究論文 。 該項研究揭示了一種廣泛存在于細(xì)菌免疫系統(tǒng)中的精妙調(diào)控機制——胰蛋白酶-MBL（ trypsin-MBL ）模塊。該模塊如同一把“上了兩道鎖的分子剪刀”，只有在識別到真正病毒威脅時才會被激活，從而啟動受感染的細(xì)菌細(xì)胞走向程序性死亡，阻止病毒進(jìn)一步擴散。

通過系統(tǒng)的生物信息學(xué)分析，研究團隊在多種已知和全新的細(xì)菌防御系統(tǒng) —— 包括 Hachiman 、 Argonaute 、 AVAST 、 Dsr2 及 ABC-like 系統(tǒng)中，發(fā)現(xiàn)了一個反復(fù)出現(xiàn)的基因組合， 胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶基因與金屬 -β- 內(nèi)酰胺酶（ MBL ）超家族蛋白基因總是相鄰存在。這一保守的 “ 模塊化 ” 結(jié)構(gòu)強烈暗示二者在免疫功能中存在協(xié)同作用。

進(jìn)一步， 研究人員通過體外生化實驗以及細(xì)胞毒性試驗 發(fā)現(xiàn)， MBL 蛋白實際上是一種 DNA 切割酶（ DNase ），但其活性位點被兩個自身插入的環(huán)狀結(jié)構(gòu)從空間上堵塞，使其處于自抑制狀態(tài)。而相鄰的胰蛋白酶樣蛋白酶則扮演了 “ 扳機 ” 的角色：當(dāng)細(xì)菌感知到病毒感染信號時，該蛋白酶被激活，精確切割 MBL 上的這兩個抑制性環(huán) 上的絲氨酸位點 ，解除 MBL 的 自抑制，從而釋放 其 DNase 活性。通過免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)激活后的 MBL 無差別地切碎細(xì)菌和噬菌體基因組 ， 產(chǎn)生無核酸的 “ 幽靈細(xì)胞 ” ，從而 引發(fā)受感染細(xì)菌的 “ 流產(chǎn)感染 ” （ abortive infection ），以此阻斷噬菌體的復(fù)制與傳播。

更令人意外的是，在 Hachiman 偶聯(lián)的 Trypsin-MBL 系統(tǒng)中，這一激活過程還被疊加了一層依賴于 ATP 的調(diào)控機制。在未感染狀態(tài)下， ATP 分子 Hachiman 系統(tǒng)中的占據(jù)解旋酶 HamB 的 ATPase 活性位點 ， 從而抑制 Trypsin 對 MBL 的切割活性 。只有當(dāng) HamB 感應(yīng)到入侵的病毒 DNA 并水解 ATP 后，這一抑制才會解除，從而允許胰蛋白酶發(fā)揮作用 切割 MBL 。研究人員進(jìn)一步通過冷凍電鏡技術(shù)解析了 trypsin·HamAB 復(fù)合物與 3’ overhang DNA 結(jié)合狀態(tài)下的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了 外源 DNA 誘導(dǎo)的 ATP 水解如何促使胰蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域的釋放與激活，以及 Hachiman 的高級 寡聚化如何進(jìn)一步增強這一過程。這種 “ATP 作為抑制信號，感染誘導(dǎo)的水解作為激活信號 ” 的雙重調(diào)控機制，可能是自然界在多種抗病毒通路中廣泛采用的一種免疫安全策略。它確保了細(xì)菌在面臨真實威脅時才能啟動致命的效應(yīng)程序，避免因意外激活導(dǎo)致自身死亡。

該研究發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對細(xì)菌先天免疫工作原理的理解，也為合成生物學(xué)、抗菌及抗病毒治療提供了潛在的新型工具—— 或許有一天，我們可以利用這套可編程的分子開關(guān) 精準(zhǔn)控制細(xì)胞生死 。

近 期 諾貝爾獲獎?wù)摺?美國加州大學(xué)伯克利分校JenniferDoudna院士 團隊 在 Science 發(fā)表的題為 Recurrent acquisition of nuclease-protease pairs in antiviral immunity 的文章 中 也發(fā)現(xiàn)了 該蛋白酶 - 核酸酶偶聯(lián)的細(xì)菌防疫系統(tǒng) ，并通過生化和細(xì)胞研究揭示了 激活的 trypsin 切割 MBL 釋放其 DNase 活性，從而 阻斷噬菌體感染 。然而 該研究并未 解析 Hachiman-Trypsin-MBL 系統(tǒng) 的三維結(jié)構(gòu)， 未能 解釋 該系統(tǒng)如何被外源入侵核酸激活 ，也未能說明 MBL 的 DNase 活性如何導(dǎo)致 流產(chǎn)感染 。 這些 問題 在本研究中 均 得到了 詳細(xì) 闡明。

中國藥科大學(xué)陳美容、肖易 倍 、 沈陽藥科大學(xué) 齊煉文、 復(fù)旦大學(xué)噬菌體研究所 / 創(chuàng) 噬紀(jì)生物 吳楠楠 為該論文的通訊作者 。中國藥科大學(xué)研究生黃平平、劉靜賢、郭麗潔 、 沈凌波， 以及 華僑大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 徐冬旸 副教授 為該論文的共同第一作者。中國藥科大學(xué) 張蕾 教授、 陸美玲副教授、李兆星副研究員 、 復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心 / 噬菌體研究所 程夢珺博士 對本課題做出重要貢獻(xiàn)。中國藥科大學(xué) 研究生 閆樸睿、童晨、費文穎 等同學(xué) 亦參與了本課題研究。

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02252-8

制版人： 十一

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