撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

弓狀核（arcuate nucleus ，ARC）和腹內(nèi)側(cè)下丘腦（ventromedial hypothalamus，VMH）是高度特化的下丘腦核團，控制著食欲和能量消耗。

2026 年 6 月 8 日，哥本哈根大學的研究人員在 Cell 子刊Cell Stem Cell上發(fā)表了題為：Generation of human appetite-regulating neurons and tanycytes from pluripotent stem cells 的研究論文。

該研究證實，通過精細調(diào)控骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）暴露時間和持續(xù)時間，可以從人類多能干細胞（hPSC）生成調(diào)控食欲的人類VMH神經(jīng)元和ARC神經(jīng)元，為研究人類下丘腦亞型特化和中樞食欲調(diào)控相關(guān)通路提供了一個細胞平臺。

食物攝入和能量消耗主要受下丘腦環(huán)路調(diào)控，尤其是由一級弓狀核（ARC）神經(jīng)元——刺鼠相關(guān)肽（AGRP）神經(jīng)元和前阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)元主導。這些神經(jīng)元整合并傳遞身體飽食狀態(tài)的信息，輸出至下丘腦內(nèi)部及其他腦區(qū)的二級神經(jīng)元。鄰近的腹內(nèi)側(cè)下丘腦（VMH）同樣發(fā)揮飽腹中樞的作用，通過感知葡萄糖水平并抑制食物攝入。此外，襯于第三腦室的特殊放射狀膠質(zhì)樣細胞——伸長細胞（tanycytes）——在將激素轉(zhuǎn)運至下丘腦的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，下丘腦細胞群的損傷與肥胖和 2 型糖尿病（T2D）等代謝疾病密切相關(guān)。

近年來，通過作用于胰高血糖素樣肽 1 受體（GLP-1R，例如司美格魯肽和替爾泊肽）的重磅減肥藥物，被認為通過下丘腦環(huán)路影響進食行為。然而，盡管有動物模型，GLP-1 及其他食欲調(diào)節(jié)肽對下丘腦各類細胞的直接分子作用仍不清楚。能夠再現(xiàn)人類特定下丘腦細胞類型的體外模型，可作為細胞和分子通路研究的強大工具。但由于下丘腦在解剖和細胞層面高度復雜，從人類多能干細胞（hPSC）生成特定下丘腦細胞群仍然是一項挑戰(zhàn)。此外，下丘腦祖細胞與其對應成體亞型之間的譜系軌跡和解剖關(guān)系仍存在很大爭議，而近期一項研究進一步加劇了這種爭議——該研究表明，在早期下丘腦發(fā)育過程中，各向異性生長會導致拓撲關(guān)系發(fā)生扭曲。

自 2015 年以來，已有若干研究成功制備了 hPSC 來源的下丘腦培養(yǎng)物，部分培養(yǎng)物能高效生成抑制食欲的 POMC 神經(jīng)元。然而，這些方案通常無法生成與 ARC 和 VMH 相關(guān)的其他亞型細胞，造成這種現(xiàn)象的原因，目前尚不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊證明了通過精細調(diào)控骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）暴露時間和持續(xù)時間，可以從人類多能干細胞（hPSC）生成人類 VMH 神經(jīng)元和 ARC 神經(jīng)元。

研究團隊鑒定出 SHH-/NKX2.1+/FGF10+/RAX+/TBX3+ 后結(jié)節(jié)祖細胞是 ARC 細胞類型的來源，包括表達刺鼠相關(guān)肽（AGRP）、前痛敏肽原（PNOC）、生長激素釋放激素（GHRH）和促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的神經(jīng)元以及 β2 型伸長細胞。分化的 ARC 培養(yǎng)物顯示出與人類 ARC 的高度轉(zhuǎn)錄組相似性，并對能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)肽（包括瘦素、GLP-1、生長素釋放肽和成纖維細胞生長因子-1）產(chǎn)生反應。相比之下，TBX3- 前結(jié)節(jié)祖細胞生成表達 NR5A1、SOX14 和 GPR149 的 VMH 相關(guān)神經(jīng)元。值得注意的是，兩個轉(zhuǎn)錄水平不同的阿黑皮素原（POMC）亞群從這些譜系中產(chǎn)生，空間上分別定位于 ARC（POMC+/TBX3+/NR5A2+）或 VMH（POMC+/SOX14+/NR5A1+）。

總的來說，該模型為研究人類下丘腦亞型特化和中樞食欲調(diào)控相關(guān)通路提供了一個細胞平臺。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00197-9