細胞內(nèi)同時存在數(shù)十種生物分子凝聚體，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、 RNA 代謝、應(yīng)激響應(yīng)等核心生命過程。相分離這一物理框架深刻改變了人們的理解：內(nèi)在無序區(qū) （ IDRs ） 富含特定氨基酸，通過靜電、疏水及芳香族殘基介導的多種弱相互作用，驅(qū)動凝聚體形成并介導蛋白質(zhì)的選擇性招募。然而，決定多種共存凝聚體“ 相融” 或“ 相斥” 的分子規(guī)律，目前仍知之甚少。凝聚體混溶性 （ miscibility ） 取決于同型（ homotypic ）與異型（ heterotypic ）相互作用的平衡，但調(diào)控這一平衡的序列層面規(guī)則至今缺乏系統(tǒng)認知。明確 IDR 序列特征如何決定混溶性，不僅是凝聚體生物學的基礎(chǔ)問題，也對理解凝聚體相關(guān)疾病及設(shè)計功能性合成凝聚體具有重要意義。

2026 年 6 月 8 日，清華大學李丕龍團隊、北京大學李婷婷團隊與深圳灣實驗室黃愷團隊合作，在 Nature Chemical Biolog y 發(fā)表題為 Opposing roles of serine and charge in IDR condensate miscibility 的研究論文。研究團隊利用 Optodroplet 與 Corelets 兩套正交光遺傳學系統(tǒng)，在細胞內(nèi)精準誘導 IDR 凝聚體形成，以皮爾森相關(guān)系數(shù)定量混溶程度，并輔以體外重建實驗交叉驗證，證實凝聚體混溶性是IDR對的穩(wěn)健內(nèi)在生物物理屬性。在此平臺上，研究團隊系統(tǒng)測量了 28 個 IDR 的 378 對組合，鑒定出 100 對混溶與 278 對不混溶的組合；混溶性得分呈雙峰分布，表明凝聚體混溶性具有二態(tài)特性。結(jié)合氨基酸組成關(guān)聯(lián)分析、靶向突變、蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)及粗?；肿觿恿W模擬，從相關(guān)性統(tǒng)計到因果驗證，首次多維度、系統(tǒng)性揭示了決定凝聚體混溶性的“分子語法”。研究還進一步發(fā)現(xiàn)，磷酸化可作為動態(tài)開關(guān)切換凝聚體的混溶狀態(tài)。轉(zhuǎn)錄因子與 Pol II 凝聚體之間的混溶性對轉(zhuǎn)錄激活輸出具有重要影響。

圖 a.利用兩套正交光遺傳學系統(tǒng)（Corelets和Optodroplet）定量測量IDR凝聚體混溶性。藍光激活后，兩套系統(tǒng)分別在細胞內(nèi)形成綠色（GFP）和紅色（mCherry）凝聚體；以Pearson r ≥ 0.45為閾值，判定兩種凝聚體是否混溶。圖b.28個IDR全部378對組合的凝聚體混溶性矩陣。顏色深淺代表Pearson r值，粗黑邊框標注混溶對（共100對混溶，278 對不混溶）。

核心結(jié)論如下：

（ 1 ） 絲氨酸（ S ）與芳香族殘基（ FYW ）協(xié)同促進混溶性 。多種互補分析方法一致表明， FYW 和 S 含量越高，混溶性越強，二者聯(lián)合富集具有協(xié)同增益效應(yīng)。靶向突變實驗從因果層面證明了絲氨酸的直接促混溶作用；即便僅將序列中稀疏分散的少量絲氨酸重新排列為集中的 " 塊狀 " 分布，也足以將原本不混溶的凝聚體對轉(zhuǎn)變?yōu)榛烊軤顟B(tài)，彰顯了序列模式對混溶性的強大調(diào)控力。

（ 2 ） 帶電殘基（ EDKRH ）是不混溶性的主導驅(qū)動因子，且可覆蓋絲氨酸的促混溶效應(yīng) 。在帶電殘基高度富集的 IDR 中，即使大幅增加絲氨酸含量，也無法有效扭轉(zhuǎn)不混溶的狀態(tài)；反之，向原本高混溶的 IDR 中引入帶電殘基，則可顯著將其混溶性壓低。帶電殘基是凝聚體不混溶的顯性調(diào)控因子，其作用強度凌駕于其他促混溶因素之上。

（ 3 ） 蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)與分子模擬揭示分子機制 ?；诘鞍踪|(zhì)組尺度的互作網(wǎng)絡(luò)分析和粗?；肿觿恿W模擬發(fā)現(xiàn)， S 與 S 之間以及 FYW 與 FYW 之間的相互作用在異型界面具有顯著偏好，而 ED 與 KRH 之間的靜電相互作用則偏向同型界面。這一發(fā)現(xiàn)從分子層面闡明了兩類殘基產(chǎn)生相反混溶效應(yīng)的根本原因：富含絲氨酸與芳香族殘基的蛋白傾向于 " 跨越自我 " 與他人結(jié)合，而高帶電蛋白則更傾向于 " 抱團自守 " 。

（ 4 ） 絲氨酸磷酸化作為凝聚體混溶性的動態(tài)調(diào)控開關(guān) 。以 SRSF1 為模型，無論是磷酸化模擬突變還是 CLK1 激酶介導的真實磷酸化，均以劑量依賴的方式降低 SRSF1 與 RNAPolII 凝聚體的混溶性。這表明細胞可以通過激酶信號，將絲氨酸轉(zhuǎn)化為帶電殘基，動態(tài)地在“ 混溶” 與“ 分離” 兩種狀態(tài)之間切換，賦予凝聚體混溶性以精準的時空可塑性。

（ 5 ） 轉(zhuǎn)錄因子與 Pol II 凝聚體混溶性直接影響轉(zhuǎn)錄輸出 。系統(tǒng)性人工轉(zhuǎn)錄因子實驗表明， IDR 與 Pol II 凝聚體的混溶程度與轉(zhuǎn)錄激活能力正相關(guān)。對 SOX2 、 OCT4 和 N- myc 的 IDR 進行定向改造進一步證實：將帶電殘基替換為絲氨酸，可提升 Pol II 混溶性并上調(diào)靶基因表達；以帶電殘基取代絲氨酸，則顯著降低混溶性并抑制轉(zhuǎn)錄輸出。

綜上，本研究建立了一套基于氨基酸殘基的“分子語法”：絲氨酸和芳香族殘基通過促進異型相互作用驅(qū)動混溶；帶電殘基通過強化同型相互作用驅(qū)動不混溶；磷酸化作為動態(tài)調(diào)控開關(guān)調(diào)節(jié)這一平衡。這一語法為預(yù)測凝聚體混溶性提供了可操作的序列規(guī)則，并將凝聚體混溶性與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)聯(lián)，揭示了細胞精細調(diào)節(jié)基因表達輸出的新機制。

凝聚體混溶性的分子語法：絲氨酸和芳香族殘基促進混溶，二者協(xié)同效果最強；帶電殘基主導不混溶。磷酸化可將高混溶狀態(tài)切換為低混溶狀態(tài)（以 SRSF1 為例）。轉(zhuǎn)錄因子與 RNA Pol II 凝聚體的混溶程度直接決定轉(zhuǎn)錄激活輸出。

清華大學水木學者 裴高峰 博士、北京大學 王欣欣 、深圳灣實驗室 全學波 博士、清華大學 耿丹倩 博士為論文的共同第一作者。清華大學生命科學學院、膜生物學國家重點實驗室、生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、清華北大生命科學聯(lián)合中心 李丕龍 研究員，北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院 李婷婷 研究員，以及深圳灣實驗室 黃愷 研究員擔任共同通訊作者。清華大學許偉凡博士和陳卓博士亦有重要貢獻。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02251-9

附：天地玄黃，宇宙洪荒。真核之內(nèi)，液滴林立；相分相合，各司其職?；烊苤?，序列為本。 絲氨富集，促融促混 ；絲氨成簇，效應(yīng)倍增。另一要角， 芳香高呼： 俺也一樣 ， 異曲同工， 富集則融，缺之則斥 。 絲氨芳香，協(xié)同增益 。電荷當?shù)溃懦猱惣海?電多則斥，電寡則融 。 碳基規(guī)律 ，硅基剖析 ：互作網(wǎng)絡(luò)，分子模擬，抽絲剝繭，終窺天機 。 絲氨芳香，偏愛異型；異型互作，開放包容 。 電荷驅(qū)動，同型為主 ； 同型互作，自成天地。 天下大勢 ，分久 可 合，合久 可 分，動態(tài)可塑。 相融相離，磷酸掌舵 ；激酶在手，天下我有。 轉(zhuǎn)錄調(diào)控，亦循此律 。 轉(zhuǎn)錄機器 ，各成液滴，混溶愈高，激活愈強。綜而論之：分子語法，氨基為字，互作為義，規(guī)則為綱；預(yù)測設(shè)計，有據(jù)可依，凝聚調(diào)控，由此可期。

制版人： 十一

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