題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

樹突狀細(xì)胞（DC），在抗腫瘤免疫中起關(guān)鍵作用，可有效識(shí)別、呈遞腫瘤抗原，激活殺傷性T細(xì)胞，進(jìn)而清除腫瘤細(xì)胞。然而，在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞激烈爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)和能量，常導(dǎo)致DC功能受損，從而削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答。因此，恢復(fù)或增強(qiáng)DC功能，對(duì)于腫瘤治療具有重要意義。

近日，美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校的研究團(tuán)隊(duì)在"iScience"期刊上發(fā)表了一篇題為" Creatine uptake promotes dendritic cell activation and enhances antitumor immunity "的研究論文。

研究顯示，一種常見的運(yùn)動(dòng)膳食補(bǔ)充劑肌酸，能夠顯著增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的活性，從而激發(fā)更強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。在動(dòng)物模型中，肌酸治療顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)。更重要的是，在人源DC中同樣有效，人源DC細(xì)胞經(jīng)肌酸處理后，能更有效地激活腫瘤抗原特異性T細(xì)胞。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)，與正常脾臟DC相比，腫瘤內(nèi)的DC顯著高表達(dá)肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CrT），以攝取胞外肌酸。在人體中，肌酸主要通過(guò)肌酸激酶/磷酸肌酸系統(tǒng)儲(chǔ)存能量，幫助維持細(xì)胞內(nèi)ATP水平。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng)敲除小鼠體內(nèi)CrT基因，會(huì)導(dǎo)致DC攝取肌酸受阻，細(xì)胞內(nèi)的ATP水平會(huì)急劇下降，細(xì)胞存活率、激活標(biāo)志物和促炎細(xì)胞因子表達(dá)銳減，無(wú)法有效激活抗原特異性CD8+ T細(xì)胞，且誘導(dǎo)T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)的能力幾乎癱瘓。

相反，外源性補(bǔ)充肌酸可顯著逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象，補(bǔ)充肌酸后，DC不僅存活率大幅提升，其激活狀態(tài)、抗原呈遞能力和促炎因子分泌均顯著增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)磷酸肌酸與ATP含量也顯著提升。

機(jī)制分析顯示，肌酸通過(guò)維持高ATP水平，能夠持續(xù)激活DC的Toll樣受體（TLR）下游信號(hào)通路，促進(jìn)NF-κB等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)位，從而驅(qū)動(dòng)DC的炎癥信號(hào)和T細(xì)胞激活能力。然而，使用CrT抑制劑阻斷肌酸攝取后，NF-κB信號(hào)通路活性明顯下降。這證明了肌酸-能量穩(wěn)態(tài)-炎癥信號(hào)軸是調(diào)控DC功能的核心通路。

在黑色素瘤小鼠模型中，腫瘤接種后給予肌酸腹腔注射治療，結(jié)果顯示，肌酸治療顯著提高了腫瘤內(nèi)DC數(shù)量和活性，并提升了DC向T細(xì)胞遞呈腫瘤抗原的能力，顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)。

值得注意的是，這一效果在人源DC細(xì)胞中同樣有效，取自健康人的DC細(xì)胞經(jīng)肌酸處理后，能更有效地激活腫瘤抗原特異性T細(xì)胞。

圖源：論文截圖

研究指出，補(bǔ)充肌酸不僅能激活抗腫瘤免疫，還能免疫檢查點(diǎn)抑制劑和DC疫苗的療效，以及緩解癌癥相關(guān)惡病質(zhì)（肌肉流失）、減輕化療藥物心臟毒性，具備多重益處。另外，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，膳食肌酸攝入量更高的人群，癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更低。

研究團(tuán)隊(duì)表示，肌酸作為一種已被長(zhǎng)期使用的膳食補(bǔ)充劑，其安全性高、成本低、易獲取，這項(xiàng)研究為其在癌癥免疫治療中的臨床應(yīng)用提供了機(jī)制基礎(chǔ)。

綜上，這項(xiàng)研究揭示了肌酸調(diào)控腫瘤免疫的全新分子機(jī)制，其通過(guò)激活腫瘤內(nèi)的樹突狀細(xì)胞，顯著增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫攻擊，為癌癥免疫治療開辟了安全、可行的全新輔助方向。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.115436

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