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靶向氧化應(yīng)激通路，白蛋白尿顯著改善，腎功能維持穩(wěn)定。

整理：醫(yī)學(xué)界報道組

在第86屆美國糖尿病協(xié)會（ADA）科學(xué)年會上，在研藥物CU01-1001公布了其2b期臨床試驗數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，治療24周后，CU01-1001 240mg和360mg兩個劑量組均顯著降低尿白蛋白/肌酐比值（uACR），降幅分別達21.45%和22.21%，同時估算腎小球濾過率（eGFR）保持穩(wěn)定。結(jié)合此前1期研究驗證的Nrf2通路激活效應(yīng)，這一數(shù)據(jù)為糖尿病腎病的治療完善了從機制到臨床的證據(jù)鏈。

Nrf2通路：從基礎(chǔ)研究到臨床驗證

CU01-1001的活性成分為富馬酸二甲酯（DMF）。糖尿病腎病的發(fā)生與進展，與體內(nèi)氧化應(yīng)激水平升高及晚期糖基化終末產(chǎn)物的不斷蓄積密切相關(guān)。在臨床前研究中，DMF可通過激活Nrf2通路，抑制TGF-β/Smad3信號傳導(dǎo)，以不依賴于抗氧化反應(yīng)元件的方式減輕腎臟纖維化，提示其對腎臟損傷具有直接的保護潛力。

這一機制是否能在人體中復(fù)現(xiàn)？在2021年完成的一項隨機、雙盲、安慰劑對照1期試驗中，研究者便對此進行了探索。由于1期研究的核心目的是在排除疾病干擾的條件下，明確藥物本身的安全窗和藥代特征，該試驗在72名健康成人受試者中進行。研究采用單次遞增給藥與多次遞增給藥設(shè)計，設(shè)置60mg至600mg共六個日劑量隊列，每日分三次餐后口服。除常規(guī)的安全性、耐受性與藥代動力學(xué)評估外，該1期試驗還特別檢測了外周血中Nrf2下游基因的表達變化。

結(jié)果顯示，Nrf2下游靶基因NQO1和HO-1在給藥后呈劑量依賴性上調(diào)，360mg日劑量組中生物標(biāo)志物升高最為顯著。這一發(fā)現(xiàn)從人體層面證實了CU01-1001對Nrf2通路的靶向激活效應(yīng)，與臨床前模型中觀察到的TGF-β/Smad3抑制機制相一致，也為后續(xù)2期研究確定了推薦劑量——240mg/日和360mg/日。

藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，CU01-1001的主要活性代謝產(chǎn)物單甲基富馬酸酯在60mg至360mg日劑量范圍內(nèi)呈線性暴露特征，480mg及以上劑量出現(xiàn)吸收飽和。藥物達峰時間在服藥后2.0至3.2小時，消除半衰期為1.4至1.9小時，連續(xù)14天給藥后未觀察到體內(nèi)蓄積。進食可輕微延緩吸收，但不影響總體暴露量。安全性方面，日劑量≤360mg時耐受性良好，大多數(shù)不良事件為1至2級胃腸道反應(yīng)，包括惡心、腹瀉和腹脹，多在用藥兩周內(nèi)自行緩解。日劑量≥480mg時，中重度胃腸道不良事件發(fā)生率顯著上升，超過20%的受試者提前中止治療，因此確定最大耐受劑量為360mg/日。

2b期數(shù)據(jù)：uACR顯著下降，eGFR保持穩(wěn)定

基于上述1期結(jié)果，研究者開展了隨機、雙盲、安慰劑對照的2b期試驗（NCT05718375）。研究共納入241名糖尿病腎病成人患者，入組標(biāo)準(zhǔn)為uACR在100至1000 mg/g之間，eGFR在25至75 ml/min/1.73m2之間。受試者隨機接受CU01-1001 240mg、CU01-1001 360mg或安慰劑治療，為期24周。主要終點為第24周時uACR較基線的變化百分比。

三組受試者基線特征均衡：CU01-1001 240mg組、360mg組和安慰劑組的基線平均uACR分別為269.34 mg/g、235.95 mg/g和244.87 mg/g。

治療24周后，與安慰劑組相比，兩個CU01-1001劑量組均實現(xiàn)uACR的顯著下降——240mg組降低21.45%（95%CI：-37.95至-0.57，p=0.0448），360mg組降低22.21%（95%CI：-38.09至-2.26，p=0.0313）。

在eGFR方面，三組基線均值分別為54.01、54.46和57.24 mL/min/1.73m2。治療24周后，CU01-1001組eGFR保持穩(wěn)定，未出現(xiàn)進一步下降。在降低白蛋白尿的同時維持腎功能穩(wěn)定，是本研究的核心亮點。

安全性方面，2b期試驗中報告了1例預(yù)期的嚴(yán)重不良事件——耳帶狀皰疹，未觀察到其他非預(yù)期安全信號，與此前1期數(shù)據(jù)中360mg/日以下無劑量限制性毒性的結(jié)論一致。研究團隊總結(jié)指出，上述結(jié)果為CU01-1001推進至3期臨床試驗提供了明確的臨床依據(jù)。

小結(jié)

從1期到2b期，CU01-1001完成了一條較為清晰的早期開發(fā)路徑——1期研究驗證了Nrf2通路的靶向激活效應(yīng)，并確定了240mg和360mg兩個安全有效的日劑量；2b期研究則在糖尿病腎病患者中證實了uACR下降與eGFR穩(wěn)定的雙重獲益。在糖尿病腎病領(lǐng)域新藥進展相對有限的背景下，這一數(shù)據(jù)為后續(xù)3期研究提供了值得期待的基礎(chǔ)。

參考文獻：

[1]Efficacy and Safety of CU01-1001 in Patients with Diabetic Kidney Disease: Significant Reduction in Urine Albumin–to–Creatinine Ratio (uACR). 2026 ADA. 2854-LB.

責(zé)任編輯：賈賈

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