題圖|Unsplash

　　撰文 | 宋文法

　　聲明|本文為文獻(xiàn)解讀，不構(gòu)成任何建議。

　　果糖，是最常見的食品甜味添加劑，被廣泛應(yīng)用于奶茶、可樂、糖果等食品中，高果糖飲食一直被視作代謝疾病的重要飲食驅(qū)動(dòng)因素。

　　長期以來，果糖在肝癌中的作用充滿爭議。大量動(dòng)物研究表明，高果糖飲食會(huì)促進(jìn)肝癌進(jìn)展，然而，人類流行病學(xué)研究并未證實(shí)這一關(guān)聯(lián)，部分研究甚至發(fā)現(xiàn)果糖攝入與肝癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。因此，這一矛盾長期困擾科學(xué)界。

　　2026年5月25日，中國科學(xué)院、香港城市大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)在"Signal Transduction and Targeted Therapy"期刊上發(fā)表了一篇題為"Fructose 1-phosphate inhibits mannose phosphate isomerase to suppress hepatocellular carcinogenesis"的研究論文。

　　研究顯示，在肝癌早期進(jìn)展中，果糖代謝關(guān)鍵酶ALDOB顯著下調(diào)，此時(shí)肝癌細(xì)胞雖然能攝取并磷酸化果糖，卻無法有效進(jìn)一步分解果糖生成的果糖-1-磷酸（F1P），導(dǎo)致其在細(xì)胞內(nèi)大量積累。

　　在ALDOB缺失的肝癌中，果糖不僅不促癌，反而顯著抑制肝癌的發(fā)生與進(jìn)展，機(jī)制上，積累的F1P通過結(jié)合并抑制磷酸甘露糖異構(gòu)酶（MPI）活性，誘發(fā)嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。

　　重要的是，研究團(tuán)隊(duì)還篩選出一種已上市老藥Ebselen，可模擬F1P抗癌作用，在多種肝癌模型中，Ebselen顯著抑制腫瘤生長，并與肝癌一線藥物索拉非尼聯(lián)用具有協(xié)同抗癌作用。

　　圖源：論文截圖

　　在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)人類肝癌患者臨床樣本分析發(fā)現(xiàn)，在肝癌進(jìn)展過程中，果糖代謝基因（GLUT2、KHK、ALDOB）顯著下調(diào)，但ALDOB缺失最早且最顯著，形成獨(dú)特的GLUT2+/KHK+/ALDOB-肝癌細(xì)胞亞群。

　　此時(shí)，這類肝癌細(xì)胞仍具備果糖攝取和磷酸化能力，卻無法分解果糖生成的F1P，導(dǎo)致其在細(xì)胞內(nèi)大量積累。

　　在ALDOB基因敲除小鼠模型中，補(bǔ)充10%果糖飲水，顯著抑制了肝癌的發(fā)生與發(fā)展，而對(duì)正常小鼠無明顯影響。

　　機(jī)制分析顯示，果糖代謝物F1P發(fā)揮關(guān)鍵作用，積累的F1P通過競爭性結(jié)合并抑制磷酸甘露糖異構(gòu)酶（MPI）活性，MPI作為蛋白N-糖基化核心代謝酶，被抑制后會(huì)阻斷葡萄糖向甘露糖-6-磷酸（M6P）轉(zhuǎn)化，干擾N-糖基化，進(jìn)一步誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活未折疊蛋白反應(yīng)通路，最終觸發(fā)肝癌細(xì)胞凋亡。此外，關(guān)鍵促癌蛋白的糖基化受損，也直接削弱了肝癌細(xì)胞增殖、侵襲能力。

　　相反，補(bǔ)充甘露糖，可繞過MPI抑制通路，逆轉(zhuǎn)果糖代謝物F1P的抑癌效果，這證明MPI是果糖抑癌的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

　　膳食果糖可抑制ALDOB缺失小鼠肝癌（圖源：論文截圖）

　　基于此，研究團(tuán)隊(duì)篩選了近2000種FDA已批準(zhǔn)或處于臨床試驗(yàn)的藥物，發(fā)現(xiàn)已上市抗氧化老藥Ebselen，是強(qiáng)效MPI抑制劑，可模擬F1P的抗癌機(jī)制。在多個(gè)小鼠肝癌模型中，Ebselen可顯著抑制腫瘤生長，并與肝癌一線藥物索拉非尼聯(lián)用具有協(xié)同抗癌作用，同時(shí)對(duì)多種高M(jìn)PI表達(dá)的實(shí)體腫瘤均有抑制作用，且沒有明顯副作用。

　　最后，對(duì)人類臨床樣本分析顯示，人類肝癌中MPI高表達(dá)、F1P水平降低、N-糖基化增強(qiáng)，與肝癌患者不良預(yù)后密切相關(guān)，進(jìn)一步證明了MPI是肝癌治療的全新靶點(diǎn)。

　　膳食果糖通過F1P抑制肝癌的機(jī)制（圖源：論文截圖）

　　綜上，這項(xiàng)研究揭示了果糖在肝癌中的「雙刃劍」作用，對(duì)于正常肝臟而言，高果糖飲食可能促癌；而在ALDOB缺失的肝癌中，果糖通過其代謝物發(fā)揮抑癌作用。同時(shí)，研究還提出了MPI作為肝癌治療新靶點(diǎn)，并篩選出已上市老藥Ebselen為肝癌候選治療藥物，有望快速向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

　　參考文獻(xiàn)：

　　https://doi.org/10.1038/s41392-026-02695-4