上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
阿爾茨海默病（AD），是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其典型病理特征包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積、tau蛋白纏結(jié)，以及認(rèn)知功能持續(xù)衰退。長期以來，自噬與線粒體自噬功能障礙被認(rèn)為是AD的重要機(jī)制之一。
ULK1是啟動自噬和線粒體自噬的關(guān)鍵蛋白，尚不清楚其在AD中的作用。
近日，暨南大學(xué)科研團(tuán)隊在"Nature Aging"期刊上發(fā)表了一篇題為" Reduced ULK1 links impaired autophagy and mitophagy to Alzheimer’s disease pathology "的研究論文，這項研究登上期刊封面。
研究顯示，隨著人體衰老，ULK1水平顯著下降，導(dǎo)致細(xì)胞自噬與線粒體自噬功能損傷，加速阿爾茨海默病病理進(jìn)展。
此外，上調(diào)或使用Rac-BL-918藥物激活ULK1，可顯著減少Aβ斑塊、tau蛋白聚集，并改善認(rèn)知功能，為阿爾茨海默病治療提供了新的潛在靶點。
圖源：論文截圖
在這項研究中，研究團(tuán)隊首先分析了391名認(rèn)知正常者與AD患者的血清和腦脊液樣本，發(fā)現(xiàn)隨著人體衰老，ULK1水平顯著下降，在AD患者中，ULK1水平下降更快，且腦脊液ULK1與tau病理標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，與認(rèn)知功能下降速度顯著相關(guān)。
進(jìn)一步在動物模型中證實，過表達(dá)ULK1可顯著減少Aβ斑塊、tau蛋白聚集，提升線粒體質(zhì)量，并改善AD小鼠認(rèn)知功能。
從機(jī)制上講，ULK1通過增強(qiáng)自噬與線粒體自噬發(fā)揮作用，上調(diào)ULK1可增強(qiáng)自噬和線粒體自噬，提高細(xì)胞NAD+水平，激活SIRT1，進(jìn)而減少tau蛋白的乙酰化修飾，從而抑制tau病理。
不僅如此，研究團(tuán)隊還驗證了這一靶點的轉(zhuǎn)化潛力，在細(xì)胞和線蟲模型中，使用ULK1激活劑Rac-BL-918，可顯著抑制tau聚集、促進(jìn)病例蛋白降解，并顯著改善線蟲記憶功能，且這一效果依賴于ULK1。
圖源：Nature Aging官網(wǎng)
人類數(shù)據(jù)同樣印證了這一結(jié)果，基線ULK1水平較高的AD患者，其認(rèn)知下降速度更慢，表明ULK1既是AD進(jìn)展的標(biāo)志物，也是極具潛力的治療靶點。
總而言之，結(jié)果表明，ULK1水平隨年齡的顯著下降，是AD進(jìn)展的重要因素，而恢復(fù)ULK1水平可有效延緩疾病進(jìn)程，為AD的診斷與治療提供了全新方向和潛在靶點。
參考文獻(xiàn)：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01108-z
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桂系007
