過去已有三屆得主于獲獎(jiǎng)后再獲諾貝爾獎(jiǎng)殊榮而備受國際矚目的唐獎(jiǎng)生技醫(yī)藥獎(jiǎng)，今 (16) 日公布第七屆唐獎(jiǎng)「生技醫(yī)藥獎(jiǎng)」得主，由細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域三位重要科學(xué)家 — 史蒂文 · 羅森伯格 (Steven A. Rosenberg)、米歇爾 · 薩德蘭 (Michel Sadelain) 及卡爾 · 瓊 (Carl H. June) 共同獲獎(jiǎng)，以表彰其發(fā)現(xiàn)與開發(fā)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞 (TIL) 以及嵌合抗原受體 T 細(xì)胞 (CAR-T) 療法，徹底改變了血癌與實(shí)質(zhì)固態(tài)瘤的治療。

來源：Tang Prize Foundation

腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用，會(huì)造成原本負(fù)責(zé)辨識(shí)與攻擊癌細(xì)胞的 T 細(xì)胞逐漸耗竭。細(xì)胞免疫療法利用患者自身的免疫細(xì)胞，包括經(jīng)基因工程改造的 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T Cells）細(xì)胞，主動(dòng)辨識(shí)并摧毀癌細(xì)胞，已成為近年癌癥治療最具突破性的發(fā)展之一。三位得主的研究成果，開啟了「活藥物（living drug）」的新時(shí)代，影響深遠(yuǎn)。

自 2017 年首個(gè) CAR-T 療法獲美國食品藥物管理局（FDA）核準(zhǔn)以來，全球已有超過三萬名血液腫瘤患者接受治療，為復(fù)發(fā)性與難治型血癌患者帶來前所未有的生存希望。此外，TIL 療法也為晚期固態(tài)腫瘤，特別是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，開創(chuàng)新的治療途徑。2026 年 CAR-T 療法的最新進(jìn)展，更已擴(kuò)展至結(jié)合 CRISPR-Cas9 技術(shù)、治療自體免疫疾?。ㄈ缛硇约t斑狼瘡）、心臟損傷修復(fù)與抗衰老等領(lǐng)域。

唐獎(jiǎng)生技醫(yī)藥獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)召集人張文昌院士表示，唐獎(jiǎng)生技醫(yī)藥獎(jiǎng)表彰成功研發(fā)之藥物，以及促成臨床治療突破的醫(yī)學(xué)與技術(shù)研究。在腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域，首屆唐獎(jiǎng)得主詹姆斯 · 艾利森（James P. Allison）與本庶佑（Tasuku Honjo）分別發(fā)現(xiàn) CTLA-4 與 PD-1 免疫檢查點(diǎn)，促成免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗體藥物的開發(fā)，并為多種癌癥，尤其在部分固態(tài)腫瘤中的治療帶來重要進(jìn)展。今年三位得主則專精于細(xì)胞免疫療法，從羅森伯格率先以 TIL 進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，到薩德蘭與瓊共同推動(dòng) CAR-T 療法成熟與臨床應(yīng)用，三人成功將人體免疫系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為強(qiáng)效抗癌武器，為白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等惡性血液疾病帶來突破性治療方式。

細(xì)胞免疫療法的重要基礎(chǔ)，奠基于有「癌癥免疫療法之父」之稱的羅森伯格。自 1974 年起擔(dān)任美國國家癌癥研究所（NCI）外科部門主任，他建立了過繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法（Adoptive Cell Transfer, ACT）注 1 的研究與臨床框架。80 年代，他證明高劑量介白素-2（IL-2）能刺激并活化 T 細(xì)胞增殖，提升其殺傷癌細(xì)胞能力，成功促使轉(zhuǎn)移性腫瘤消退，首次在臨床上證實(shí) T 細(xì)胞具有抗癌潛力，并促成 FDA 核準(zhǔn) IL-2 成為首項(xiàng)癌癥免疫療法藥物。也進(jìn)一步臨床證實(shí) TIL 可使轉(zhuǎn)移性黑色素瘤消退；90 年代，他又達(dá)成將外源性基因?qū)肴梭w首次監(jiān)管批準(zhǔn)的里程碑注 3。

米歇爾 · 薩德蘭與卡爾 · 瓊是 CAR-T 細(xì)胞療法的兩位重要先驅(qū)。在抗原受體工程的早期研究中，研究團(tuán)隊(duì)將負(fù)責(zé)傳遞活化訊號(hào)的胞內(nèi) CD3ζ 鏈注 4 納入設(shè)計(jì)，但薩德蘭發(fā)現(xiàn)僅靠此結(jié)構(gòu)并不足以發(fā)揮療效。經(jīng)過多年實(shí)驗(yàn)，他將 CD28 共刺激結(jié)構(gòu)域注 2 直接整合至受體中，賦予 T 細(xì)胞治療潛力，從而奠定了后續(xù)所有 FDA 核準(zhǔn) CAR-T 療法的核心架構(gòu)。薩德蘭亦確立 CD19 分子為治療 B 細(xì)胞惡性腫瘤（包括白血病與淋巴瘤）的潛在靶點(diǎn)，并首次證明人類 CD19 CAR-T 細(xì)胞能在小鼠模型中治療癌癥。2013 年，他在紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，首次報(bào)告 CD19 CAR-T 細(xì)胞在復(fù)發(fā)性及難治性成人急性淋巴性白血?。ˋLL）患者中展現(xiàn)顯著療效。

瓊則完成 CAR-T 療法邁向臨床成功的關(guān)鍵突破。他透過長(zhǎng)期臨床研究，協(xié)助證實(shí) CD28 共刺激結(jié)構(gòu)域注 2 為 T 細(xì)胞活化的重要「加速器」。他發(fā)展出以抗 CD3 與抗 CD28 磁珠擴(kuò)增 T 細(xì)胞的技術(shù)，建立后續(xù) CAR-T 制造的重要技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，并開發(fā)整合 4-1BB（CD137）共刺激結(jié)構(gòu)域與 T 細(xì)胞受體-ζ（T cell receptor-zeta，TCR-ζ) 鏈的 CAR 結(jié)構(gòu)，大幅提升回輸 T 細(xì)胞的增殖能力與長(zhǎng)期存活率，同時(shí)也解決量產(chǎn)問題。隨后，瓊成功主導(dǎo) CD19 靶向 CAR-T 細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，使慢性淋巴球白血?。–LL）與急性淋巴性白血?。ˋLL）患者病情獲得長(zhǎng)期緩解。他與諾華公司合作，并于 2017 年促成全球首個(gè)獲 FDA 核準(zhǔn)的 CAR-T 藥物 Kymriah 問世，使 CAR-T 療法正式從研究走向臨床醫(yī)療。

在眾多受惠于 CAR-T 療法的患者中，Emily Whitehead 的故事最令人動(dòng)容。她是全球首位接受 CAR-T 療法的兒童患者。2010 年，年僅 5 歲的她罹患急性淋巴性白血病，歷經(jīng)超過 16 個(gè)月化療仍宣告失敗后，在 2012 年她接受 CAR-T 療法。治療后，發(fā)現(xiàn)癌癥完全消失，至今已健康存活 14 年。多年來，她持續(xù)公開分享自己的故事并每年拍攝近照為白血病病友倡議及募款，她健康燦爛的笑容感動(dòng)并鼓舞無數(shù)病患與家庭。

注 1、將病人的免疫細(xì)胞取出，在體外強(qiáng)化或改造后，再輸回體內(nèi)攻擊癌癥的療法。

注 2、T 細(xì)胞天然存在的「第二訊號(hào)」分子，對(duì) T 細(xì)胞的活化、增殖、存活具關(guān)鍵作用。

注 3、因涉及倫理疑慮，此類研究長(zhǎng)期受到嚴(yán)格管制，1990 年獲準(zhǔn)后便為后續(xù)基因改造免疫細(xì)胞療法奠定了重要基礎(chǔ)。

注 4、T 細(xì)胞內(nèi)部的「啟動(dòng)攻擊訊號(hào)開關(guān)」，負(fù)責(zé)啟動(dòng)免疫殺傷反應(yīng)。

【關(guān)于唐獎(jiǎng)】

有感于全球化進(jìn)展，人類在享受文明與科技帶來便利的同時(shí)，也面臨氣候變遷、新興傳染疫病、貧富差距擴(kuò)大及社會(huì)道德式微等多重挑戰(zhàn)，尹衍梁博士于 2012 年 12 月成立唐獎(jiǎng)，設(shè)立永續(xù)發(fā)展、生技醫(yī)藥、漢學(xué)及法治四大獎(jiǎng)項(xiàng)。唐獎(jiǎng)每?jī)赡暧蓪I(yè)且獨(dú)立的評(píng)選委員會(huì)（邀聘國際知名專家學(xué)者，包含多位諾貝爾獎(jiǎng)得主），不分種族、國籍、性別與宗教，遴選出對(duì)世界具備創(chuàng)新實(shí)質(zhì)貢獻(xiàn)與深遠(yuǎn)影響力的得主。每一獎(jiǎng)項(xiàng)頒發(fā)新臺(tái)幣五千萬元獎(jiǎng)金，其中一千萬元用以支持相關(guān)研究或教育推廣計(jì)劃，期能鼓勵(lì)世人投入探索二十一世紀(jì)人類與全球所需，并以頂尖創(chuàng)新研究成果與社會(huì)實(shí)踐，引領(lǐng)全人類永續(xù)發(fā)展。