醫(yī)生面對面

第2期

為響應健康中國戰(zhàn)略落地，搭建科普與大眾健康需求之間的溝通橋梁，我們正式開啟《醫(yī)生面對面》專訪欄目。本欄目核心定位為匯聚各領(lǐng)域資深醫(yī)生，分享他們在醫(yī)療科技前沿領(lǐng)域的獨到見解。

本期《醫(yī)生面對面》聚焦“大腦健康”這一全民關(guān)切的時代話題。失眠、焦慮、記憶力下降……這些困擾正在以前所未有的速度蔓延，從職場精英到銀發(fā)老人，幾乎無人能置身事外。然而，大多數(shù)人并未意識到——這些問題的背后往往隱藏著大腦器質(zhì)性改變的早期信號。

我們特別邀請到解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心神經(jīng)外科醫(yī)學部副主任醫(yī)師、臨床醫(yī)學博士張廣柱醫(yī)生。他在干細胞治療腦損傷領(lǐng)域深耕十余年，完成國際第一例45個顱內(nèi)靶點的精準移植手術(shù)，是神經(jīng)修復領(lǐng)域的資深專家。他將結(jié)合自身豐富的臨床經(jīng)驗和科研積淀，深度解析從失眠焦慮到腦病變的科學鏈條，以及細胞科技在腦健康領(lǐng)域的最新突破與未來前景。

本期專家

張廣柱，臨床醫(yī)學博士，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心神經(jīng)外科醫(yī)學部派駐第七醫(yī)學中心神經(jīng)外科副主任醫(yī)師。

擅長干細胞腦內(nèi)精準移植治療缺血性卒中后偏癱，完成國際首例45個顱內(nèi)靶點的精準移植手術(shù)。

現(xiàn)任國際神經(jīng)修復學會中國委員會青年委員會常委、中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會細胞和基因治療藥物質(zhì)量研究專業(yè)委員會委員、中國神經(jīng)科學學會神經(jīng)損傷與修復分會秘書、《中華神經(jīng)創(chuàng)傷電子雜志》通訊編委及審稿專家。

參與國家重點研發(fā)計劃“干細胞研究與器官修復專項”、國家自然科學基金項目、“十三五”軍事醫(yī)學創(chuàng)新工程及“十二五”全軍醫(yī)學科研計劃重點項目等多項國家級課題。

Q1

張醫(yī)生您好，《2025 中國睡眠調(diào)查報告》統(tǒng)計我國約 3 億人存在不同程度睡眠障礙，但人們普遍存在認知誤區(qū)，簡單將失眠等同于 “入睡困難”，忽視軀體內(nèi)在損傷。結(jié)合您在神經(jīng)科學領(lǐng)域豐富的經(jīng)驗，從神經(jīng)病理視角，失眠真的只是睡不著的表象問題嗎？

張廣柱醫(yī)生：

這個問題非常有代表性，也是我在工作中被問到頻率最高的問題之一。

首先要糾正一個普遍的認知誤區(qū)：失眠絕不是簡單的“睡不著”，它是大腦和身體在發(fā)出警報信號。

我請大家思考一個樸素的問題：為什么睡不好之后，第二天會頭暈、精神狀態(tài)顯著下降？

這其實不是偶然的，它是身體給出的最直接的預警——有人高血壓十幾年不自知、糖尿病多年沒發(fā)現(xiàn)，但幾天睡不好，身體立刻報警。這恰恰說明，失眠的背后有切實的病理改變和化學信號在運轉(zhuǎn)。

國際上已有高水平研究證實，睡眠階段是大腦的“清潔時間”——它正在高效清除白天積累的代謝廢物。

特別值得關(guān)注的是β-淀粉樣蛋白和tau蛋白這兩種與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)的物質(zhì)。正常睡眠狀態(tài)下，這些有害物質(zhì)能被及時清除；而長期睡眠不足，它們就會在大腦中逐漸沉積。

我常常這樣打比方：就像城市垃圾不清運，一周就會出問題。長期睡眠不足，相當于你的大腦"垃圾清運系統(tǒng)"停工了——那些本該被清除的蛋白不斷沉積，而這些正是阿爾茨海默病的核心病理改變。

更重要的是，長期睡眠障礙人群發(fā)生阿爾茨海默病、腦卒中的風險顯著高于普通人群，風險增幅可達數(shù)倍——這些結(jié)論有扎實的流行病學數(shù)據(jù)和大型隊列研究支持，絕非危言聳聽。

Q2

長期失眠可能導致大腦出現(xiàn)病理性改變，能否具體解釋這些改變的機制？為何臨床上反復強調(diào)“保護大腦要趁早”，這背后的科學依據(jù)又是什么？

張廣柱醫(yī)生：

這個問題確實觸及了腦健康管理的核心，也是我希望向公眾反復強調(diào)的理念，我想從神經(jīng)修復學和神經(jīng)可塑性兩個角度展開。

首先，良好的睡眠習慣，本質(zhì)上就是對神經(jīng)功能的主動保護。

我們大腦中有幾個關(guān)鍵腦區(qū)對睡眠質(zhì)量極為敏感——最典型的就是海馬體。海馬體不僅是記憶編碼的重要中樞，也深度參與情緒調(diào)控；它還是成人大腦中為數(shù)不多的、保留內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生能力的區(qū)域。也就是說，這里仍然能產(chǎn)生新的神經(jīng)元，從而維持大腦的一定可塑性和修復儲備。

但問題在于，海馬體恰恰是長期睡眠不足最容易受損的腦區(qū)。當一個人長期處于睡眠剝奪、晝夜節(jié)律紊亂的狀態(tài)下，兩條并行且相互強化的損傷路徑就會啟動：

第一條路徑：慢性應激→糖皮質(zhì)激素毒性→海馬結(jié)構(gòu)受損。

長期睡不好，身體會持續(xù)處于高警覺狀態(tài)，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸過度激活，導致體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平異常升高。

而過高的糖皮質(zhì)激素會直接抑制海馬區(qū)神經(jīng)干細胞的增殖能力，加速該區(qū)域神經(jīng)元的樹突萎縮，甚至誘發(fā)突觸丟失。

海馬體就像一個“壓力感受器”——壓力越大、睡眠越差，它萎縮得越快。

第二條路徑：慢性低度神經(jīng)炎癥→小膠質(zhì)細胞異常激活→海馬神經(jīng)元持續(xù)性損傷。

睡眠不足還會觸發(fā)腦內(nèi)固有免疫系統(tǒng)的異常活化，尤其是小膠質(zhì)細胞。它們本應是清除代謝廢物、維護突觸健康的“清道夫”，但在長期睡眠障礙下可能被持續(xù)激活，轉(zhuǎn)而釋放過多的炎癥因子，對海馬神經(jīng)元造成“附帶損傷”。這種炎癥是低度的、慢性的，人感覺不到，但它一直在進展。

更為關(guān)鍵的是，從神經(jīng)修復學的規(guī)律來看，海馬體一旦出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性的萎縮或神經(jīng)元丟失，這種改變在臨床上被認為是部分可逆但極其緩慢的，嚴重情況下甚至難以完全復原。換句話說，等到影像學上已經(jīng)看到海馬萎縮、認知或情緒出現(xiàn)明顯障礙時，我們能做的更多是“延緩”而非“逆轉(zhuǎn)”。

所以說“保護大腦一定要趁早，出了病理問題再去干預，那叫治療，不叫保護。”年輕時對大腦健康的管理，直接決定了晚年的生活質(zhì)量，也決定了能以怎樣的狀態(tài)延續(xù)事業(yè)。

Q3

除了睡眠障礙，當前焦慮、抑郁也呈逐年增多的趨勢。很多人常常難以區(qū)分這是單純的“心理承受力不足”，還是真的生了??？從腦科學的角度，情緒問題和大腦的“硬件損傷”之間，界限在哪里？

張廣柱醫(yī)生：

首先我想傳達一個在神經(jīng)外科實踐中被反復驗證的事實：焦慮抑郁不一定全是心理層面的問題，它也有可能是大腦的“硬件”——也就是腦網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了器質(zhì)性損傷。

我們大腦中存在兩個調(diào)控情緒的關(guān)鍵網(wǎng)絡：杏仁核負責恐懼和焦慮的感知，前額葉負責情緒的調(diào)控與決策。

在我們的工作中發(fā)現(xiàn)，大約50%的腦卒中患者伴有不同程度的焦慮或抑郁狀態(tài)。這不是患者“想不開”，而是腦梗死的病灶恰好破壞了額葉及其下方的白質(zhì)纖維連接，導致整個情緒調(diào)控網(wǎng)絡的通訊鏈路受損。這種器質(zhì)性的基礎決定了情緒異常并非主觀可控。

更值得警惕的是，部分長期依賴多種安眠藥、需要聯(lián)合用藥乃至不斷加量的患者，核磁共振檢查中有時能發(fā)現(xiàn)海馬體出現(xiàn)萎縮性改變。需要注意的是，這種情況與神經(jīng)退行性疾病中的“變性”有所不同，但同樣提示大腦結(jié)構(gòu)已受到長期藥物及潛在睡眠障礙的影響。

因此，我們反復強調(diào)：不要簡單地將患者的情緒異常歸結(jié)為“鬧情緒”。當這種異常持續(xù)時間長、程度重，尤其伴隨認知功能下降時，一定要高度警惕是否存在器質(zhì)性基礎。

Q4

您剛才講到了海馬體。最近有研究發(fā)現(xiàn)，海馬體萎縮和抑郁之間會互相影響，像個“惡性循環(huán)”。能不能請您從大腦的病理機制上，給我們具體講講這到底是怎樣一個過程？

張廣柱醫(yī)生：

這確實是近年來神經(jīng)科學領(lǐng)域的熱點方向。

通俗的角度可以把這種變化想象成腦子的一種“慢性發(fā)炎”——你感覺不到，卻在不為人知地進展。

從機制上講，主要有三條損傷路徑在同時發(fā)揮作用：

第一條是慢性應激。 工作壓力、人際沖突、家庭矛盾、經(jīng)濟負擔等，都屬于慢性應激情境。當人長期處于這種狀態(tài)下，體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素等應激激素水平會發(fā)生系統(tǒng)性的改變。

第二條是神經(jīng)炎癥反應增強。 這是當前研究的核心方向之一。我們大腦內(nèi)的固有免疫細胞——小膠質(zhì)細胞，本應是清除代謝廢物的“清道夫”。但在慢性應激和睡眠障礙的疊加作用下，它們可能“功能失調(diào)”，由保護轉(zhuǎn)為損傷，釋放過度的炎癥因子，加劇神經(jīng)損傷。

第三條是神經(jīng)營養(yǎng)能力的下降。 隨著年齡增長，大腦自身分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF）的能力本就呈下降趨勢，而前兩條路徑的疊加會進一步削弱這一功能儲備。

最關(guān)鍵的是，這三條路徑共同構(gòu)成了一個惡性循環(huán)：焦慮抑郁→海馬體損傷→記憶力下降→情緒狀態(tài)進一步惡化→海馬體繼續(xù)受損。我們的策略，就是要找到一個能夠打破這個循環(huán)的關(guān)鍵節(jié)點。

Q5

目前我國腦卒中年輕化趨勢凸顯，中青年卒中占比逐年上漲，結(jié)合您參加的國家“十四五”重點研發(fā)課題相關(guān)經(jīng)驗，失眠、焦慮和腦卒中之間存在怎樣明確的病理鏈條？

張廣柱醫(yī)生：

答案是非常明確的。失眠、焦慮與腦卒中之間存在一條清晰的病理鏈條。

它的邏輯是這樣的：長期睡眠障礙→自主神經(jīng)功能紊亂與血壓節(jié)律異?！獕撼掷m(xù)升高→血管內(nèi)皮功能損傷與動脈硬化→腦卒中與冠心病風險顯著上升。

在我們急診接診的急癥中，相當一部分是半夜送來的腦出血或急性腦梗死患者，測量血壓時常常高至180~200 mmHg以上。

這里想強調(diào)一個現(xiàn)象——腦卒中的年輕化趨勢，這是我作為臨床醫(yī)生深感痛心的。

在國家重點研發(fā)計劃的相關(guān)項目中，我們的入組患者最低年齡僅為29歲。比如我們遇到過一位不到30歲的大學生，因勤工儉學送外賣長期過勞，在某天睡夢中醒來發(fā)現(xiàn)一側(cè)肢體不能活動。這些病例的背后有著共同特征：長期熬夜、飲食不規(guī)律、缺乏運動、基礎代謝指標異常——血管質(zhì)量嚴重惡化。

需要特別指出的是，這些風險因素疊加的效果絕非1+1=2，而是1+1遠大于2。

脂肪肝、高血脂、高血壓、睡眠障礙、缺乏運動，每一項單獨存在或許不足以在短期內(nèi)觸發(fā)嚴重事件，但它們組合在一起，就構(gòu)成了一個巨大的系統(tǒng)性健康隱患。

Q6

大腦衰老是自然生理規(guī)律，但從科學角度看，大腦衰退速度并非完全不可調(diào)控。能否請您系統(tǒng)性地闡述大腦衰退的主要機制？更重要的是，公眾應該如何通過主動干預來延緩這一進程？

張廣柱醫(yī)生：

在我們的臨床觀察中，一個很有意思的現(xiàn)象是：很多老人開始變得“嘮叨”——同一個問題反復確認好幾遍，自己也覺得煩擾。這并非性格改變，而是大腦發(fā)生了客觀的結(jié)構(gòu)性變化。

從科學原理上，我們可以把大腦衰老歸納為四大機制：

一是神經(jīng)元數(shù)量的凈減少與灰質(zhì)體積的縮小。

研究顯示，30歲成為成年后大腦灰質(zhì)體積減少的明顯拐點，此后每年減少速率約為0.2%-0.3%。到80歲時，總體大腦體積相較于峰值期縮小約10%至15%。這個過程不可逆轉(zhuǎn)，但速度可以通過健康管理得以調(diào)節(jié)。

二是突觸連接的斷裂。

神經(jīng)細胞之間通過“突觸”來傳遞信息——就像兩只手緊緊握在一起。隨著年齡的增長，這些“手”的數(shù)量在逐漸減少，信息傳遞的效率和速度也隨之下降。

三是能量代謝效率的下降。

尤其是40歲以后，大腦對葡萄糖等核心能量物質(zhì)的利用效率明顯降低，這也是為什么年紀增長后“背東西變慢”“學新東西吃力”的內(nèi)在原因。

四是大腦自我修復與代償能力的下降。

成年人大腦內(nèi)可生成新神經(jīng)元的神經(jīng)干細胞儲備越來越少，腦損傷后的自我修復能力大不如前。

雖然這些機制無法被完全阻止，但主動干預完全可以顯著延緩其進程。 規(guī)律睡眠、適度有氧運動、通過日間光照促進褪黑素節(jié)律穩(wěn)定、嚴格控制血壓血糖血脂水平、科學管理情緒壓力——這些基礎性的健康管理措施，本質(zhì)上就是在為你的大腦爭取更多的“健康時間”。

所以我們常常說：你想要健康，就得主動干預。

Q7

近些年干細胞、外泌體等再生醫(yī)學技術(shù)成為大腦健康領(lǐng)域的研發(fā)熱點，您和您的團隊在干細胞與外泌體研究領(lǐng)域已有超過十余年的持續(xù)深耕，您能為我們系統(tǒng)介紹一下細胞科技在大腦健康領(lǐng)域的進展嗎？

張廣柱醫(yī)生：

是的，我從2012年就開始了干細胞的研究，這也是我們醫(yī)院重點支持的研究方向。

目前，國際與國內(nèi)在這一領(lǐng)域的研究主要集中在兩個技術(shù)發(fā)展路徑上：

第一個路徑是干細胞腦內(nèi)精準移植。

成人腦內(nèi)天然存在的神經(jīng)干細胞數(shù)量非常有限，我們通過將體外培養(yǎng)擴增的神經(jīng)干細胞，精準移植至腦內(nèi)特定靶區(qū)，為卒中后受損的神經(jīng)網(wǎng)絡補充"種子細胞"，從而促進神經(jīng)功能重建，改善偏癱等后遺癥。在這一方向，我本人曾完成國際首例45個顱內(nèi)靶點的精準移植手術(shù)。

第二個路徑是間充質(zhì)干細胞外泌體經(jīng)鼻給藥技術(shù)。這一技術(shù)路徑因無創(chuàng)、安全的特點，具備更強的普適性和臨床轉(zhuǎn)化潛力。

目前，該技術(shù)在三大疾病方向已取得重要研究進展：

方向一：急性缺血性卒中后的神經(jīng)保護。

日本研究團隊已在急性卒中患者中開展了外泌體經(jīng)鼻給藥的臨床探索。研究結(jié)果顯示，接受外泌體治療的患者，其偏癱后遺癥程度顯著低于未接受治療的對照組。

其潛在作用機制包括：通過促進細胞自噬清除腦內(nèi)代謝廢物、外泌體攜帶的microRNA及神經(jīng)營養(yǎng)因子，發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)等多重神經(jīng)保護作用。

方向二：阿爾茨海默病的干預研究。

國內(nèi)已有研究團隊發(fā)表了相關(guān)臨床數(shù)據(jù)：阿爾茨海默病患者接受間充質(zhì)干細胞外泌體經(jīng)鼻給藥治療后，認知功能評分出現(xiàn)顯著改善。

方向三：肌萎縮側(cè)索硬化癥（漸凍癥）的新藥研發(fā)。

在漸凍癥治療領(lǐng)域，已有研究團隊提交了外泌體相關(guān)新藥的臨床試驗申請（IND），這一方向正處于向臨床轉(zhuǎn)化的推進階段。

Q8

請您從專業(yè)角度總結(jié)一下：外泌體經(jīng)鼻給藥這一方式與傳統(tǒng)的腦疾病干預手段相比，其核心優(yōu)勢究竟在哪里？它對未來的腦保健和腦疾病治療具有怎樣的戰(zhàn)略意義？

張廣柱醫(yī)生：

這是一個很好的收官問題，也是我最希望與公眾分享的內(nèi)容。

外泌體經(jīng)鼻給藥的核心優(yōu)勢，可以用三個詞來概括：無創(chuàng)、靶向、安全。

“無創(chuàng)” ，指的是不需要開顱手術(shù)，也不需要腰椎穿刺。

外泌體通過鼻腔噴入后，借助嗅神經(jīng)和三叉神經(jīng)的通路直接進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)——這兩組神經(jīng)本身就是連接鼻腔與大腦的“天然通道”。

外泌體本身的脂質(zhì)膜包裹結(jié)構(gòu)，與神經(jīng)髓鞘的成分高度相似，因此融合和遞送的效率極高，類似于“氣味傳導”的速度。對于需要長期管理的老年患者而言，這種給藥方式在便利性和依從性上具備顯著優(yōu)勢。

“靶向” ，是指經(jīng)鼻給藥后外泌體能夠?qū)⑵鋽y帶的microRNA、神經(jīng)營養(yǎng)因子、活性多肽等生物活性物質(zhì)高效遞送到腦內(nèi)特定區(qū)域，大量動物實驗和人體研究均為此提供了確鑿的證據(jù)支持。

“安全” ，是相較其他方案而言的優(yōu)勢。以阿爾茨海默病為例，美國已上市的部分抗Aβ抗體藥物雖有一定臨床療效，但存在約20%的淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（ARIA，主要表現(xiàn)為腦水腫或微出血） 風險，且治療費用高昂。

對于需要長期用藥的老年人群，這一安全性風險難以忽視。相比之下，經(jīng)鼻外泌體給藥目前未觀察到類似嚴重不良反應，安全性優(yōu)勢較為突出。

從更大的戰(zhàn)略視角來看，我認為無創(chuàng)的經(jīng)鼻外泌體給藥方式，很可能成為未來腦保健和腦疾病治療的一個重要方向。

作為一名一線臨床醫(yī)生，我的感受非常深切——門診里絡繹不絕地來求診的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，但我們手中仍然缺乏足夠有效、足夠安全的治療手段。這是我們臨床醫(yī)生心中長久的“痛”。

正是出于這份痛感，我和我的團隊才在這條路上堅持了十余年，希望能夠在不久的將來拿出屬于中國人自己的扎實數(shù)據(jù)，為后續(xù)疾病治療找到更多切實可行的方案。.td1 {font-size:11pt;border-left: .5pt solid #000000;border-top: .5pt solid #000000;border-right: .5pt solid #000000;border-bottom: .5pt solid #000000;vertical-align:middle;text-align:left;mso-indent:0;mso-rotate:0;mso-shrinkToFit:false;mso-justifyLastLine:false;white-space:normal;mso-number-format: 'General';width: 243px;}

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