動(dòng)物模型是研究人類疾病機(jī)制和藥物研發(fā)的重要工具。然而，由于不同物種之間存在獨(dú)特的基因表達(dá)特征與復(fù)雜的同源關(guān)系，動(dòng)物模型是否能真實(shí)反映人類疾病狀態(tài)，仍是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中的一個(gè)重要問題。特別是在免疫介導(dǎo)的疾病中，忽視物種差異會(huì)干擾對研究結(jié)果的解釋【1】。隨著單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)的發(fā)展，研究者可以在單細(xì)胞水平比較人類樣本與動(dòng)物模型中的細(xì)胞類型及疾病相關(guān)細(xì)胞狀態(tài)，但跨物種數(shù)據(jù)整合仍面臨明顯的“物種效應(yīng)”【2】。

近日，蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院熊思東、阮航和張惠敏團(tuán)隊(duì)，在Cell Reports Methods發(fā)表題為 Cross-species integration of single-cell data reveals conserved pathology-associated cell populations across animal models and human samples 的研究論文。該研究開發(fā)了一個(gè)跨物種單細(xì)胞深度學(xué)習(xí)整合框架 TACMAN，用于識別動(dòng)物模型與人類疾病臨床樣本中的保守細(xì)胞類群。

TACMAN 全稱為 Transformer-based Alignment of Cross-species Metapath Aggregation Network。該方法將不同物種的細(xì)胞、基因及基因同源關(guān)系構(gòu)建為異構(gòu)圖，并通過元路徑聚合和 Transformer 注意力機(jī)制，捕獲跨物種異質(zhì)圖中蘊(yùn)含的高維語義。TACMAN 能有效利用一對多和多對多的直系同源基因信息，更好地處理遠(yuǎn)緣物種之間的單細(xì)胞數(shù)據(jù)整合。

研究團(tuán)隊(duì)首先在正常組織數(shù)據(jù)中驗(yàn)證了TACMAN的性能。與其他五種整合工具的基準(zhǔn)測試顯示，TACMAN能夠穩(wěn)定地對齊人類和小鼠中的多器官同源細(xì)胞類型，并在整合遠(yuǎn)緣物種方面表現(xiàn)優(yōu)異。同時(shí)，基于多個(gè)物種脾臟免疫細(xì)胞構(gòu)建的細(xì)胞嵌入還保留了與經(jīng)典物種分類關(guān)系一致的系統(tǒng)發(fā)育信號，提示TACMAN在整合數(shù)據(jù)的同時(shí)能夠保留重要的生物學(xué)差異。

隨后，團(tuán)隊(duì)將 TACMAN 應(yīng)用于多種免疫相關(guān)疾病場景。結(jié)果顯示，TACMAN 能夠在肺癌患者與小鼠腫瘤模型中重現(xiàn)保守的腫瘤浸潤髓系細(xì)胞；在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中識別與 NOTCH3 信號相關(guān)的保守炎癥性成纖維細(xì)胞亞群；在 COVID-19 患者與獼猴感染模型中發(fā)現(xiàn)保守的 TREM2+ 干擾素響應(yīng)巨噬細(xì)胞狀態(tài)。

最后，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了秀麗隱桿線蟲生殖系腫瘤模型的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，并利用TACMAN 將其與人類睪丸生殖細(xì)胞腫瘤臨床樣本進(jìn)行整合。結(jié)果顯示，盡管線蟲與人類進(jìn)化距離較遠(yuǎn)，TACMAN 仍能識別二者之間共享的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激/未折疊蛋白反應(yīng)相關(guān)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)，為遠(yuǎn)緣物種疾病模型比較提供了新的分析思路。

綜上，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種適用于跨物種單細(xì)胞數(shù)據(jù)整合的計(jì)算方法TACMAN。該方法不僅適用于比較轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，還能用于評估疾病動(dòng)物模型的轉(zhuǎn)化潛力，為相關(guān)疾病機(jī)制研究提供了新工具和思路。

蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院（IBMS）及江蘇省生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究中心成員阮航教授、IBMS熊思東教授和張惠敏教授為本文的共同通訊作者。IBMS碩士生黎燦成、桑宏濤、博士生岳大勇和傅容副教授為本文的共同第一作者。研究工作還得到了愛荷華州立大學(xué)谷迅教授和復(fù)旦大學(xué)人工智能創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)研究院胡子欣副研究員的指導(dǎo)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.crmeth.2026.101469

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Gilbertson, S. E., & Weinmann, A. S. (2021). Conservation and divergence in gene regulation between mouse and human immune cells deserves equal emphasis.Trends in immunology, 42(12), 1077-1087.

2. Song, Y., Miao, Z., Brazma, A., & Papatheodorou, I. (2023). Benchmarking strategies for cross-species integration of single-cell RNA sequencing data.Nature Communications, 14(1), 6495.

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