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ERBB2突變型胃癌展現(xiàn)出獨(dú)特的分子圖譜與免疫表型，為細(xì)分人群的靶向與免疫聯(lián)合策略提供了新視角。

胃癌作為全球范圍內(nèi)發(fā)病率與死亡率均居前列的惡性腫瘤，其治療格局長(zhǎng)期由以鉑類(lèi)和氟尿嘧啶類(lèi)為基礎(chǔ)的化療主導(dǎo)。盡管抗HER2靶向治療（如曲妥珠單抗聯(lián)合化療）徹底改變了HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的預(yù)后，成為一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療，但這一獲益主要局限于攜帶ERBB2基因擴(kuò)增或蛋白過(guò)表達(dá)（免疫組化3+或2+/FISH陽(yáng)性）的患者群體。然而，這類(lèi)患者僅占全部胃癌病例的6.1%-23%[1]，意味著大量患者無(wú)法從抗HER2治療中獲益。更棘手的是，即便初始有效的患者也幾乎不可避免地出現(xiàn)獲得性耐藥，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

在此背景下，一個(gè)長(zhǎng)期被忽視的領(lǐng)域——ERBB2驅(qū)動(dòng)突變（非擴(kuò)增）——正逐步進(jìn)入研究視野。在非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌中，特定的ERBB2激酶結(jié)構(gòu)域突變已被證實(shí)為獨(dú)立驅(qū)動(dòng)因子，并催生了相應(yīng)的靶向藥物。但在胃癌中，ERBB2突變的真實(shí)發(fā)生率、功能特征、伴隨分子事件及其對(duì)治療（尤其是抗HER2與抗EGFR策略）的潛在影響，尚缺乏系統(tǒng)性的描繪。特別是在中國(guó)人群中，相關(guān)的分子流行病學(xué)數(shù)據(jù)更為稀缺。

為填補(bǔ)這一認(rèn)知空白，一項(xiàng)基于大規(guī)模中國(guó)胃腸道腫瘤人群的回顧性基因組學(xué)研究[1]，利用靶向二代測(cè)序技術(shù)，系統(tǒng)描繪了結(jié)直腸癌與胃癌中ERBB2基因的變異全景。在胃癌隊(duì)列中，該研究不僅明確了ERBB2突變的頻率與分布，更關(guān)鍵的是，揭示了突變型與擴(kuò)增型腫瘤在共突變模式、基因組不穩(wěn)定性特征及潛在免疫原性上的本質(zhì)差異。這些發(fā)現(xiàn)為將ERBB2突變型胃癌從傳統(tǒng)的HER2陽(yáng)性疾病中剝離出來(lái)，作為一類(lèi)獨(dú)特的分子亞型進(jìn)行獨(dú)立的治療探索，奠定了堅(jiān)實(shí)的循證基礎(chǔ)。

研究結(jié)果

胃癌中ERBB2突變的頻譜與結(jié)構(gòu)特征

在胃癌隊(duì)列中，共計(jì)2412例患者接受了靶向二代測(cè)序分析。結(jié)果顯示，共338例攜帶ERBB2基因變異，其中單純ERBB2突變占95例，單純擴(kuò)增占257例，另有14例同時(shí)存在突變與擴(kuò)增。對(duì)突變事件的精細(xì)化定位分析顯示，功能性突變高度集中于HER2蛋白的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。復(fù)發(fā)性熱點(diǎn)突變包括R678Q（26.9%）、S310F/Y（10.4%）、L755S（9.7%）及V842I（8.2%）。從外顯子分布看，突變主要富集于第17、8和19號(hào)外顯子，這些區(qū)域共同構(gòu)成了激酶結(jié)構(gòu)域的主體。值得注意的是，絕大多數(shù)變異根據(jù)ACMG/AMP指南被歸類(lèi)為“致癌”或“可能致癌”，僅有極小比例為意義不明確的變異。這種對(duì)關(guān)鍵功能基序（如D277N、S310F/Y、L755S）的集中攻擊，與乳腺癌、肺癌中觀(guān)察到的模式存在部分重疊，暗示了跨腫瘤類(lèi)型的、由結(jié)構(gòu)域驅(qū)動(dòng)的共同致癌機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了既往認(rèn)為胃癌中HER2驅(qū)動(dòng)主要依賴(lài)擴(kuò)增的簡(jiǎn)化觀(guān)點(diǎn)。

突變型與擴(kuò)增型：迥異的伴隨分子事件

分子背景的差異是區(qū)分腫瘤亞型的核心依據(jù)。該研究通過(guò)整合性共突變分析，清晰地勾勒出ERBB2突變型與擴(kuò)增型胃癌截然不同的伴隨基因組圖譜。在ERBB2突變型腫瘤中，高頻共突變基因涉及經(jīng)典的胃癌驅(qū)動(dòng)通路，包括TP53、APC、ARID1A、MUC16及LRP1B。這一模式提示，ERBB2突變可能作為一種“先鋒”驅(qū)動(dòng)事件，與維持基因組穩(wěn)定性、染色質(zhì)重塑等功能的基因失調(diào)協(xié)同作用，共同推動(dòng)腫瘤發(fā)生與演進(jìn)。與之形成鮮明對(duì)比，ERBB2擴(kuò)增型腫瘤則傾向于伴隨其他受體酪氨酸激酶基因（如EGFR）或細(xì)胞周期調(diào)控基因（如CCNE1、CDKN2A/B）的拷貝數(shù)改變。這種共擴(kuò)增模式暗示了一種“激酶級(jí)聯(lián)”的協(xié)同激活機(jī)制，即多個(gè)生長(zhǎng)信號(hào)通路的同時(shí)放大，可能是該類(lèi)腫瘤侵襲性強(qiáng)且易產(chǎn)生治療抵抗的潛在原因。

免疫微環(huán)境特征的顯著分野

此項(xiàng)研究最具臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的發(fā)現(xiàn)之一，在于揭示了ERBB2突變型與擴(kuò)增型胃癌在免疫原性上的顯著差異。評(píng)估腫瘤突變負(fù)荷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性狀態(tài)的結(jié)果表明，ERBB2突變型胃癌的TMB水平顯著高于擴(kuò)增型（中位TMB：7.8 vs 5.4 mutations/Mb），同時(shí)其MSI-H的富集程度也遠(yuǎn)高于擴(kuò)增型（27.0% vs 1.2%）。高TMB與MSI-H狀態(tài)是公認(rèn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，它們通常預(yù)示著腫瘤內(nèi)部存在大量新抗原，從而更易被免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊。因此，這一結(jié)果表明，ERBB2突變型胃癌可能具有“熱腫瘤”的免疫表型，而擴(kuò)增型則更偏向于“冷腫瘤”。這一生物學(xué)上的本質(zhì)區(qū)別，為針對(duì)不同ERBB2變異亞型設(shè)計(jì)差異化的治療策略提供了直接依據(jù)：對(duì)于突變型患者，聯(lián)合免疫治療或許能顯著增效；而對(duì)于擴(kuò)增型，單獨(dú)或聯(lián)合的HER2阻斷策略仍是核心方向。

值得關(guān)注的是，該研究還發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)“ERBB2未知組”（即攜帶意義不明確變異VUS的腫瘤）。該亞組在胃癌中展現(xiàn)出最高的TMB水平及最高的MSI-H比例，遠(yuǎn)超突變組與擴(kuò)增組。進(jìn)一步的基因組分析提示，這一現(xiàn)象可能與DNA損傷應(yīng)答通路及SWI/SNF染色體重塑復(fù)合物相關(guān)基因的頻繁突變有關(guān)。這些缺陷可導(dǎo)致DNA修復(fù)障礙和基因組高度不穩(wěn)定，從而積累大量體細(xì)胞突變。在此背景下，ERBB2的VUS更可能作為“乘客突變”而非“驅(qū)動(dòng)突變”出現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了為何部分ERBB2變異腫瘤呈現(xiàn)超突變表型，也提醒臨床在解讀VUS時(shí)需結(jié)合整體基因組背景進(jìn)行綜合判斷。

對(duì)臨床治療的潛在啟示與當(dāng)前局限

該研究對(duì)臨床實(shí)踐的潛在啟示體現(xiàn)在幾個(gè)層面。首先，ERBB2突變與經(jīng)典驅(qū)動(dòng)基因（如APC、TP53）的頻繁共現(xiàn)，暗示這類(lèi)腫瘤可能不依賴(lài)RAS-RAF-EGFR信號(hào)軸，這或可解釋為何部分RAS/BRAF野生型患者仍對(duì)抗EGFR單抗（如西妥昔單抗）原發(fā)耐藥。其次，特定突變（如R678Q）與化療耐藥性的潛在關(guān)聯(lián)，提示其可能作為一種負(fù)向預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。然而，研究也明確指出，目前將ERBB2突變直接與抗EGFR治療耐藥劃等號(hào)尚缺乏前瞻性臨床證據(jù)，現(xiàn)有的推論主要來(lái)源于臨床前模型和小型回顧性分析。更為關(guān)鍵的是，盡管研究描繪了清晰的分子差異，但它未能提供患者實(shí)際接受抗HER2治療或免疫治療的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。因此，ERBB2突變型胃癌是否真的能從泛HER2抑制劑（如奈拉替尼、波齊替尼）或免疫治療中獲益，仍是一個(gè)需通過(guò)前瞻性、生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)來(lái)回答的核心問(wèn)題。當(dāng)前的結(jié)論更多是“產(chǎn)生假設(shè)”，而非“指導(dǎo)實(shí)踐”。

總結(jié)

此項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)大規(guī)模中國(guó)胃癌隊(duì)列的深度基因組解析，成功地將ERBB2突變型胃癌從傳統(tǒng)HER2陽(yáng)性疾病中剝離出來(lái)，確立為一個(gè)分子和免疫特征均獨(dú)特的亞型。其核心貢獻(xiàn)在于：系統(tǒng)描繪了中國(guó)胃癌患者中ERBB2突變的完整頻譜，并明確了其與擴(kuò)增型在共突變網(wǎng)絡(luò)及免疫微環(huán)境特征上的本質(zhì)差異。當(dāng)前領(lǐng)域的關(guān)鍵瓶頸在于，豐富的分子假設(shè)與匱乏的臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)之間存在巨大鴻溝。ERBB2突變是否等同于治療靶點(diǎn)？哪些特定突變亞型對(duì)哪種HER2抑制劑敏感？高TMB/MSI-H特征能否轉(zhuǎn)化為免疫治療的臨床獲益？此外，對(duì)于攜帶ERBB2 VUS的胃癌患者，其腫瘤往往伴隨DNA修復(fù)缺陷和超突變表型，這是否提示可從免疫治療中獲益，同樣有待前瞻性研究驗(yàn)證。

未來(lái)的研究路徑必須向“功能驗(yàn)證”與“前瞻性臨床整合”并重轉(zhuǎn)變。一方面，需通過(guò)高通量功能實(shí)驗(yàn)明確意義不明確變體的致癌潛能及藥物敏感性。另一方面，應(yīng)設(shè)計(jì)籃子試驗(yàn)或傘式試驗(yàn)，專(zhuān)門(mén)針對(duì)攜帶ERBB2突變（而非擴(kuò)增）的胃癌患者，評(píng)估新型突變選擇性抑制劑或“靶向+免疫”聯(lián)合方案的療效。只有將此類(lèi)基因組學(xué)洞見(jiàn)無(wú)縫對(duì)接到治療分配的臨床決策中，才能實(shí)現(xiàn)從“分子描繪”到“精準(zhǔn)獲益”的跨越。

參考文獻(xiàn)：

[1] Shi Y, Wang X, Xi X, Wang M, Guo J, Zhang X, Chen D, Yang W. Comprehensive genomic landscape of ERBB2 in Chinese GI tumors: mutation-centered landscapes and precision treatment opportunities. Ther Adv Med Oncol. 2026 May 4;18:17588359261445706.

審批編號(hào)：CN-185577 有效期至：2026-12-31
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