撰文 | 易

免疫編輯是免疫系統(tǒng)識別并清除免疫原性腫瘤細胞的關鍵生物學過程。在臨床前模型中，該機制被證實能夠塑造腫瘤的抗原格局，但其在人類原發(fā)性腫瘤中的具體作用模式和主導機制仍不完全明確。目前，盡管已在多種臨床場景中觀察到與免疫編輯相一致的現(xiàn)象，但這些發(fā)現(xiàn)大多基于相關性分析，難以嚴格區(qū)分免疫系統(tǒng)選擇與其他進化壓力的獨立貢獻。尤其對于未經(jīng)治療的原發(fā)腫瘤，免疫系統(tǒng)究竟是通過完全清除突變、下調(diào)抗原表達，還是限制特定抗原的克隆擴增來發(fā)揮編輯作用，學界仍存在顯著爭議。因此，在人類自發(fā)性腫瘤中直接驗證免疫編輯的存在性、闡明其作用靶點與分子特征，成為理解腫瘤-免疫互作的基礎科學問題。

近日，美國亞利桑那大學Karen Taraszka Hastings在Immunity期刊上發(fā)表題為Immunoediting restricts clonal neoantigens in primary, treatment-naive human tumors的研究論文，通過比較免疫健全與免疫抑制患者的原發(fā)性皮膚鱗狀細胞癌，在人類未經(jīng)治療的實體瘤中證實，免疫編輯的核心作用并非清除所有免疫原性新生抗原，而是通過持續(xù)的選擇性壓力，將具有高MHC結合力、高穩(wěn)定性及高表達特征的強免疫原性新生抗原限制在亞克隆水平，從而阻止其發(fā)展為腫瘤的主導克隆。

本研究采用了一項嚴謹?shù)娜貙φ昭芯吭O計，以在復雜的腫瘤微環(huán)境中精確剝離免疫編輯的直接效應。研究聚焦于未經(jīng)治療的原發(fā)性皮膚鱗狀細胞癌（cSCC），核心策略是系統(tǒng)比較免疫健全患者與免疫抑制的器官移植受者的腫瘤樣本，并將免疫健全患者進一步細分為高免疫浸潤與低免疫浸潤亞組。通過xCell 和 MCP-counter獨立算法對腫瘤免疫微環(huán)境進行交叉驗證，證實了高免疫浸潤腫瘤富含活化的CD8? T細胞和細胞毒性標志物，而低免疫浸潤腫瘤的免疫狀態(tài)與免疫抑制患者相似，從而建立了可靠的比較框架。

在全外顯子測序分析中，發(fā)現(xiàn)所有腫瘤均以紫外線誘導的突變特征（SBS7）為主，且其在各組間的比例無顯著差異，排除了突變過程本身對結果的干擾。進一步分析顯示，高免疫浸潤的免疫健全患者腫瘤具有最低的總體突變負荷和克隆突變負荷，而免疫抑制患者腫瘤的突變負荷最高，提示活躍的免疫系統(tǒng)可能抑制了特定突變的克隆擴增。

為深入解析這一現(xiàn)象，引入了變異等位基因頻率和癌癥細胞分數(shù)分析。即使校正了因免疫細胞浸潤導致的腫瘤純度差異，高免疫浸潤腫瘤的克隆性突變的平均癌癥細胞分數(shù)仍顯著較低，表明其腫瘤內(nèi)異質(zhì)性更高。通過近似貝葉斯計算模型，研究排除了腫瘤生長速率差異的干擾，證實克隆性突變比例降低是免疫選擇壓力的直接結果。

在機制層面，研究首先排除了HLA雜合性缺失和B2M突變等非特異性免疫逃逸機制的主導作用。通過NetMHCpan算法預測新生抗原的MHC結合親和力，并結合患者特異性計算機模擬突變譜對照，發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)并未完全清除MHC結合性新生抗原，但高免疫浸潤腫瘤中，高親和力新生抗原顯著富集于低頻率的亞克隆區(qū)域，呈現(xiàn)明顯的等位基因頻率與結合親和力負相關趨勢。

最后，通過對新生抗原的多維度特征聚類分析，研究鑒定出一個具有高MHC結合親和力、高復合物穩(wěn)定性及高親本基因表達的特征集群。該集群在免疫健全患者的高免疫浸潤腫瘤中，克隆性群體內(nèi)的比例顯著低于亞克隆性群體。值得注意的是，該特征集與獨立數(shù)據(jù)庫中經(jīng)過實驗驗證的免疫原性新生抗原高度吻合，超過50%的已知免疫原性新生抗原具備這些特征。

綜上所述，本研究系統(tǒng)揭示了在人類原發(fā)性腫瘤中，免疫編輯通過持續(xù)的選擇性壓力，將具有高免疫原性潛能的抗原限制在亞克隆水平，而非將其完全清除。這一發(fā)現(xiàn)闡明了免疫系統(tǒng)塑造腫瘤抗原景觀的具體機制，為理解腫瘤免疫逃逸和優(yōu)化免疫治療策略提供了重要見解。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.05.005

制版人： 十一

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