胰腺癌素有“癌中之王”之稱(chēng)，患者五年生存率不足13%。其治療的核心困境在于，以吉西他濱為代表的化療藥物幾乎普遍面臨耐藥問(wèn)題。盡管近年來(lái)靶向治療與免疫治療在多類(lèi)腫瘤中取得了突破性進(jìn)展，但在胰腺癌中，能夠從中獲益的患者極為有限。腫瘤微環(huán)境中高度異質(zhì)性的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)化療耐藥的關(guān)鍵因素，然而，究竟是哪一CAF亞群、通過(guò)何種分子通路介導(dǎo)這一抵抗過(guò)程，長(zhǎng)期以來(lái)懸而未決。

近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院分子腫瘤學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉明洋團(tuán)隊(duì)在Cancer Research在線(xiàn)發(fā)表題為Mitophagy?Competent Cancer?Associated Fibroblasts fuel Chemoresistance by Rewiring Pyrimidine Metabolism in Pancreatic Cancer的研究論文。該研究首次鑒定出一類(lèi)線(xiàn)粒體自噬型CAF亞群，揭示其通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子ZEB1驅(qū)動(dòng)的雙重代謝重編程通路，協(xié)同促進(jìn)胰腺癌對(duì)吉西他濱耐藥，并提出了靶向CXCR1/2與G6PD的聯(lián)合治療策略，為逆轉(zhuǎn)胰腺癌化療耐藥提供了全新思路。

研究團(tuán)隊(duì)從胰腺癌患者新鮮腫瘤組織中分離出多株原代CAFs，結(jié)合功能篩選與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)線(xiàn)粒體自噬 CAF 能顯著增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的耐藥性。機(jī)制研究表明，在線(xiàn)粒體自噬 CAF 中，甲基轉(zhuǎn)移酶SETD1A介導(dǎo)的組蛋白H3K4me3修飾在ZEB1啟動(dòng)子區(qū)顯著富集，從而激活ZEB1表達(dá)。高表達(dá)的ZEB1一方面直接轉(zhuǎn)錄性激活線(xiàn)粒體自噬受體BNIP3，驅(qū)動(dòng)CAF發(fā)生BNIP3依賴(lài)性線(xiàn)粒體自噬，進(jìn)而大量分泌核苷（如脫氧胞苷）至微環(huán)境中。這些分泌的核苷一方面與吉西他濱競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，另一方面作為原料被腫瘤細(xì)胞用于嘧啶代謝，直接削弱吉西他濱的細(xì)胞毒性。另一方面，ZEB1同時(shí)轉(zhuǎn)錄上調(diào)CAF分泌趨化因子CXCL8，后者通過(guò)結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的CXCR1/2受體，激活MEK/ERK信號(hào)通路，進(jìn)而上調(diào)核糖核苷酸還原酶亞基RRM1。RRM1通過(guò)去泛素化穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄因子E2F1，E2F1再直接激活磷酸戊糖途徑關(guān)鍵酶G6PD的轉(zhuǎn)錄，最終增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的嘧啶代謝與葡萄糖代謝，進(jìn)一步對(duì)抗吉西他濱促DNA損傷的作用。最終，在胰腺癌小鼠原位移植瘤模型證實(shí)，聯(lián)合使用CXCR1/2抑制劑Reparixin與G6PD抑制劑6-AN，能夠顯著恢復(fù)吉西他濱的敏感性，協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)。臨床樣本分析進(jìn)一步顯示，CAF中ZEB1/CXCL8高表達(dá)、腫瘤細(xì)胞中RRM1/G6PD高表達(dá)的患者對(duì)吉西他濱治療反應(yīng)差，且預(yù)后不良。

（圖： ZEB1在 線(xiàn)粒體自噬 CAF中通過(guò)SETD1A介導(dǎo)的H3K4me3表觀(guān)激活，驅(qū)動(dòng)BNIP3依賴(lài)性線(xiàn)粒體自噬與CXCL8分泌，分別通過(guò)核苷競(jìng)爭(zhēng)和CXCR1/2-MEK/ERK-RRM1-E2F1-G6PD信號(hào)軸增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞嘧啶代謝，共同導(dǎo)致吉西他濱耐藥）

該研究具有多重科學(xué)意義與臨床價(jià)值： 本研究首次定義并功能驗(yàn)證了線(xiàn)粒體自噬CAF這一驅(qū)動(dòng)胰腺癌吉西他濱耐藥的主導(dǎo)亞群，揭示了ZEB1作為CAF耐藥核心調(diào)控因子及其經(jīng)由SETD1A介導(dǎo)的H3K4me3表觀(guān)激活機(jī)制，提出了代謝競(jìng)爭(zhēng)+代謝重編程雙重耐藥模型，闡明CAF一方面通過(guò)BNIP3依賴(lài)性線(xiàn)粒體自噬分泌核苷與吉西他濱競(jìng)爭(zhēng)入胞并作為嘧啶代謝原料，另一方面通過(guò)CXCL8信號(hào)軸強(qiáng)化腫瘤細(xì)胞嘧啶代謝與DNA修復(fù)能力，兩條通路協(xié)同形成穩(wěn)健的耐藥網(wǎng)絡(luò)。更重要的是，提供了具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的聯(lián)合治療策略—靶向CXCR1/2（Reparixin）或G6PD（6-AN）可有效逆轉(zhuǎn)CAF介導(dǎo)的化療抵抗，體內(nèi)模型證實(shí)聯(lián)合用藥顯著增敏吉西他濱，為胰腺癌患者尤其是對(duì)常規(guī)化療耐藥的人群開(kāi)辟了新的治療方向，有望突破胰腺癌化療不敏感的長(zhǎng)期困境，為開(kāi)發(fā)下一代代謝-靶向聯(lián)合療法奠定了堅(jiān)實(shí)的理論與實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院分子腫瘤學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉明洋研究員與美國(guó)俄克拉荷馬大學(xué)健康科學(xué)中心李敏教授為該論文 的 通訊作者。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院分子腫瘤學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 張少博， 美國(guó)俄克拉荷馬大學(xué)健康科學(xué)中心 袁昊，郭沐梓為該論文的第一作者。

https://aacrjournals.org/cancerres/article/doi/10.1158/0008-5472.CAN-25-5716/785477/Mitophagy-Competent-Cancer-Associated-Fibroblasts

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