甲病毒（Alphaviruses）是一類由蚊子傳播的RNA病毒，病毒基因組為單股正鏈RNA。根據(jù)病毒的遺傳特性和感染疾病特征，甲病毒可分為致腦炎型（如東方、西方和委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒）和致關節(jié)炎型甲病毒（如基孔肯雅病毒）【1-3】。甲病毒可感染人和多種動物，感染人可引起腦炎、關節(jié)炎等臨床癥狀，威脅生命健康。隨著全球氣候變暖，甲病毒感染范圍呈擴大趨勢，已構(gòu)成潛在的全球公共衛(wèi)生問題【4】。甲病毒非結(jié)構(gòu)蛋白nsP3是病毒復制周期的核心功能蛋白，但其在病毒復制過程中的精細作用機制尚未全面明晰。目前，臨床尚無抗甲病毒特效藥物，深入解析甲病毒與宿主的互作機制，對開發(fā)安全、高效的抗病毒干預手段具有重要的科研價值與臨床應用意義。

浙江大學生命科學研究院番文春課題組一直聚焦甲病毒與宿主互作機制研究，通過整合多學科研究手段來挖掘病毒復制的關鍵宿主因子及宿主固有抗病毒因子，并解析其分子機制。近日，課題組在甲病毒及其宿主因子FXRs互作機制研究中取得重要進展，在Cell Reports發(fā)表題為nsP3-FXR co-condensation enables alphavirus replication and reveals a targetable alphavirus vulnerability的研究論文，揭示了甲病毒非結(jié)構(gòu)蛋白nsP3通過分子凝集體調(diào)控病毒復制的關鍵分子機制，并基于該機制探索了靶向nsP3凝集體的廣譜抗病毒干預新策略，為甲病毒感染性疾病的治療提供了科學理論依據(jù)，同時提供了全新的潛在藥物干預靶點。

本研究以委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒疫苗株（Venezuelan equine encephalitis virus strain TC83, VEEV-TC83）為研究模型，綜合運用細胞生物學、分子生物學與生物化學、分子病毒學、蛋白質(zhì)互作分析、原位成像觀測及功能驗證等多項技術手段，取得重要成果：

1. 闡明nsP3凝集體的形成機制及生物學功能：發(fā)現(xiàn)nsP3通過甲病毒特有結(jié)構(gòu)域（Alphavirus unique domain, AUD）（AUD在甲病毒家族nsP3蛋白中高度保守）形成凝膠狀分子凝集體，保障了病毒的高效復制；破壞AUD結(jié)構(gòu)域能夠阻斷凝集體生成，導致病毒復制能力顯著下降。

2. 解析甲病毒組裝復制復合體的新型分子策略：nsP3通過其C端重復基序（FXRs binding domain, FBM）直接結(jié)合宿主FXR1蛋白的第二個Tudor結(jié)構(gòu)域形成nsP3-FXR1-vRNA功能性分子復合物。其中，F(xiàn)XR1充當分子橋梁，特異性結(jié)合病毒基因組RNA，進而調(diào)控病毒RNA復制。值得注意的是，研究團隊證實VEEV-TC83的nsP3本身不具備結(jié)合病毒基因組的能力。nsP3-FXR1-vRNA的精巧組裝，揭示了甲病毒的差異化招募宿主因子策略：腦炎型甲病毒可招募宿主RNA結(jié)合蛋白FXRs，關節(jié)炎型甲病毒則招募G3BPs，為理解甲病毒宿主適配機制提供新見解。

3. 鑒定nsP3-FXR凝聚體中具有抗病毒功能的宿主蛋白-UBAP2L：利用VEEV-nsP3/TurboID篩選體系，發(fā)現(xiàn)宿主蛋白UBAP2L在nsP3-FXR1凝集體中發(fā)揮抗病毒作用。該蛋白能夠侵入病毒誘導形成的分子凝集體，有效限制病毒復制，明確了宿主應激顆粒相關蛋白在甲病毒感染過程中的關鍵調(diào)控功能。

4. 探索21R-AUD的廣譜抗甲病毒新穎策略。基于上述分子機制，研究團隊采用RING-Bait技術【5】，探索了21R-AUD抗甲病毒干預策略。該策略利用甲病毒nsP3的AUD結(jié)構(gòu)域高度保守的特性，將TRIM21的RING結(jié)構(gòu)域與AUD結(jié)構(gòu)域融合，借助泛素-蛋白酶體途徑特異性降解nsP3凝集體。細胞水平實驗結(jié)果表明，該技術對委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、阿良良病毒、塞姆利基森林病毒和基孔肯雅病毒等多種甲病毒均具備顯著抑制效果，且病毒難以通過基因突變產(chǎn)生免疫逃逸，兼具廣譜性與結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。

綜上所述，該研究系統(tǒng)揭示了一種病毒蛋白-宿主蛋白分子凝集體調(diào)控甲病毒復制的重要機制，完善了甲病毒與宿主互作的分子調(diào)控網(wǎng)絡，同時為廣譜抗甲病毒藥物的精準研發(fā)提供了全新靶點與可行的技術路徑。

浙江大學生命科學研究院番文春研究員為論文通訊作者，實驗室博士研究生謝逸凡、曹婕為論文共同第一作者。本研究得到溫州醫(yī)科大學孫鵬博士、清華大學丁強博士、復旦大學張榮博士、西湖大學楊培國博士、浙江大學劉越博士課題組的重要協(xié)作與支持。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00573-5

制版人：十一

參考文獻

1. Baxter VK, Heise MT. Immunopathogenesis of alphaviruses.Adv Virus Res.2020;107:315-382.

2. Ahola T, McInerney G, Merits A. Alphavirus RNA replication in vertebrate cells.Adv Virus Res.2021;111:111-156.

3. Abraham R, Hauer D, McPherson RL, Utt A, Kirby IT, Cohen MS, Merits A, Leung AKL, Griffin DE. ADP-ribosyl-binding and hydrolase activities of the alphavirus nsP3 macrodomain are critical for initiation of virus replication.Proc NatlAcadSciU S A. 2018 Oct 30;115(44):E10457-E10466.

4. Wadman M. Mosquito-borne viruses surge in a warming Europe.Science.2025 Sep 11;389(6765):1072-1073.

5. Miller LVC, Papa G, Vaysburd M, Cheng S, Sweeney PW, Smith A, Franco C, Katsinelos T, Huang M, Sanford SAI, Benn J, Farnsworth J, Higginson K, Joyner H, McEwan WA, James LC. Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function.Cell. 2024 Oct 17;187(21):5967-5980.e17.

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