撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2026 年 6 月 11 日，耶魯大學(xué)樊榮教授領(lǐng)銜的美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）Cellular Senescence Network（SenNet）聯(lián)盟在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Charting Human Cellular Senescence in Aging and Disease（繪制衰老與疾病中的人類細胞衰老圖譜）的封面文章，該文章及聯(lián)盟同期發(fā)表的多項研究論文，繪制了迄今最系統(tǒng)、最全面的人類細胞衰老圖譜。

細胞衰老（Cellular Senescence）包括在人類組織老化和疾病過程中出現(xiàn)的多種細胞狀態(tài)。通過整合單細胞和空間多組學(xué)數(shù)據(jù)，并結(jié)合人工智能（AI）驅(qū)動的分析，可系統(tǒng)性地繪制衰老細胞異質(zhì)性圖譜，即衰老表型（Senotypes），揭示組織特異性調(diào)控程序及微環(huán)境相互作用。這些進展為衰老生物標志物的發(fā)現(xiàn)以及靶向抗衰老治療策略的開發(fā)提供了理論框架。

該封面圖片描繪了人類一生中細胞衰老的逐步顯現(xiàn)過程——在時間的沙漏之中，一些細胞從充滿活力的年輕狀態(tài)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂腥旧|(zhì)紊亂、線粒體功能障礙、形態(tài)改變和炎癥重塑等特征的衰老樣狀態(tài)，反映了細胞衰老網(wǎng)絡(luò)（SenNet）聯(lián)盟致力于繪制人類細胞衰老動態(tài)全景的努力。

細胞衰老（Cellular senescence）最初是在長期體外培養(yǎng)中被發(fā)現(xiàn)的，此時細胞最終停止分裂但仍保持代謝活性。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，衰老也發(fā)生在體內(nèi)，是一種由應(yīng)激、損傷或其他刺激誘導(dǎo)的特定細胞狀態(tài)，導(dǎo)致細胞周期永久性停滯，并伴隨細胞內(nèi)外信號通路的廣泛改變，包括衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。

過去幾十年來，模型系統(tǒng)幫助識別了潛在的生物標志物，并揭示了衰老細胞的遺傳驅(qū)動因素（例如 p16、p21）及其可能的功能。然而，在人體內(nèi)，我們對哪些細胞類型會發(fā)生衰老、其數(shù)量、空間分布以及在不同器官和組織中對微環(huán)境的影響仍知之甚少。若缺乏對人體組織和器官中衰老細胞的全面“藍圖”，就幾乎無法回答關(guān)于其在維持組織穩(wěn)態(tài)、推動年齡相關(guān)生理衰退或促進慢性疾病中的作用等基本問題。此外，越來越多的證據(jù)表明，衰老并非單一且統(tǒng)一的過程，而是一種高度異質(zhì)性的現(xiàn)象。其表現(xiàn)形式可能因觸發(fā)因素、持續(xù)時間、組織微環(huán)境、受影響的細胞類型以及個體的年齡或生命階段而有所不同。然而，這種多樣性主要是在細胞培養(yǎng)或動物模型中被記錄下來的，在人類組織中的研究則極為有限。目前尚缺乏針對人類衰老現(xiàn)象的系統(tǒng)性、按器官和細胞類型解析的圖譜，這嚴重阻礙了我們對其生物學(xué)意義的理解，也限制了開發(fā)精準靶向衰老細胞以實現(xiàn)抗衰老和治療疾病策略的進展。

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）Cellular Senescence Network（SenNet）聯(lián)盟旨在構(gòu)建首個全面的人類異質(zhì)性衰老細胞狀態(tài)參考框架，將這些狀態(tài)定義為“衰老表型”（Senotypes），并提供必要的資源和工具，以最終提出并解答關(guān)于衰老細胞如何影響人類衰老與疾病這一深刻而重要的問題。通過 SenNet 組織圖譜中心（TMC）以及技術(shù)開發(fā)與應(yīng)用中心（TDA）的協(xié)作努力，該聯(lián)盟已開發(fā)出創(chuàng)新的工具和技術(shù)，生成了涵蓋多種人體組織、生命周期階段及生理狀態(tài)下的多模態(tài)、多維度衰老細胞圖譜。

目前，SenNet 聯(lián)盟已在 Cell Press 旗下期刊及 Nature 旗下期刊發(fā)表了多篇研究論文（如下圖），展示了在健康衰老過程中對整個淋巴結(jié)、肺實質(zhì)、大腦前額葉皮層及其他 14 種組織；在肝臟疾病及老年皮膚慢性傷口等病理狀態(tài)下；以及在新冠疫情期間所取得的部分進展。其中一些研究論文重點介紹了在 SenNet 聯(lián)盟內(nèi)發(fā)現(xiàn)并驗證的清除衰老細胞的治療策略。這些論文還涵蓋了 SenNet 在技術(shù)領(lǐng)域的一些最新進展，不僅包括用于獲取單細胞和空間組學(xué)數(shù)據(jù)以研究衰老的技術(shù)，還包括基于人工智能（AI）解讀這些龐大而復(fù)雜數(shù)據(jù)集的突破。

SenNet 聯(lián)盟設(shè)想，通過在人體各組織中繪制衰老細胞的分布圖，將有助于開發(fā)精準的診斷方法和選擇性清除有害衰老細胞的治療手段，同時保留其有益功能，從而徹底改變對衰老和慢性疾病的管理方式。這一藍圖有望推動醫(yī)療模式從被動治療轉(zhuǎn)向主動維護組織健康，延長健康壽命，并在疾病顯現(xiàn)之前加以預(yù)防。

在人類組織中鑒定出的異質(zhì)性衰老標志物

用于鑒定不同衰老細胞群體的技術(shù)

正常衰老過程中的衰老表型

在正常衰老過程中，不同組織中會涌現(xiàn)出多種衰老表型——即在分子和功能上各不相同的細胞衰老形式，這反映了觸發(fā)因素、細胞類型以及微環(huán)境背景的差異。例如，Sloan 等人在Cell Genomics發(fā)表論文，構(gòu)建了人類背外側(cè)前額葉皮層衰老與細胞衰老的空間解析圖譜，揭示了高度異質(zhì)的、具有細胞類型和腦層特異性的衰老程序，其中白質(zhì)區(qū)域及皮層第 1 層富集的年齡相關(guān)性星形膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞基因模塊尤為突出。值得注意的是，Lund 等人在Cell發(fā)表論文，在這些細胞中鑒定出保守的、細胞類型特異的衰老相關(guān)分子特征，并發(fā)現(xiàn)其與神經(jīng)影像學(xué)觀察到的腦結(jié)構(gòu)變化相關(guān)，從而將細胞衰老與特定腦區(qū)的老化及潛在的功能衰退聯(lián)系起來。Farzad 等人在Cell Press Blue發(fā)表論文，繪制了人類免疫器官的全面衰老圖譜，重點研究了年齡介于 5-86 歲之間的供體淋巴結(jié)。通過整合單細胞與空間多組學(xué)方法，該圖譜系統(tǒng)性地揭示了蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組及細胞代謝隨年齡變化的特征，發(fā)現(xiàn)了衰老在不同細胞類型中的特異性模式，以及生發(fā)中心 B 細胞隨年齡逐步局部累積的衰老現(xiàn)象。這些資源為理解免疫組織結(jié)構(gòu)和功能在生命周期中如何因衰老而重塑提供了框架。

疾病中的衰老表型

在人類疾病中，細胞衰老可能表現(xiàn)為與特定疾病或衰老相關(guān)的獨特衰老表型，這些表型代表了可驅(qū)動病理過程或促進年齡相關(guān)性疾病發(fā)生和發(fā)展的特異性細胞狀態(tài)。例如，Karpova 等人在Cell Genomics發(fā)表論文，利用單細胞多組學(xué)、Xenium 空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)以及 CODEX 成像技術(shù)，對不同年齡段的正常和纖維化肝臟樣本，以及接受或未接受化療的人類結(jié)直腸癌（CRC）肝轉(zhuǎn)移灶進行了分析，并結(jié)合小鼠肝纖維化模型研究，揭示了多種異質(zhì)性的衰老細胞群體，包括 CDKN1A+ 肝細胞、SERPINE1+ 與年齡相關(guān)的肝細胞、CXCL12+ 成纖維細胞和 CXCR4+ 免疫細胞，它們在纖維化組織和正常組織中分布不均；此外，在 CRC 患者中還發(fā)現(xiàn)了具有分泌表型的 CDKN2A+ 肝前體細胞和膽管細胞群體，這些發(fā)現(xiàn)為潛在的治療靶點提供了重要線索。Wyles 等人在Aging發(fā)表論文，建立了一種慢性傷口模型來研究皮膚細胞衰老，目前該團隊正利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和空間蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，繪制正常人類皮膚和慢性傷口中細胞衰老的圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，慢性傷口中含有升高的 SASP 因子（IL-6、CXCL9/10 和 IFN-γ）以及細胞毒性 T 細胞。富集的 p16+ γH2AX+ PCNA– 衰老細胞與基質(zhì)重塑和趨化因子信號通路相關(guān)，并與免疫細胞形成緊密簇狀結(jié)構(gòu)；而空間分布更分散但數(shù)量較少的 p21+ PCNA– 衰老細胞則表現(xiàn)出抗氧化和代謝相關(guān)的基因特征。這些研究共同揭示了人類衰老細胞在不同組織、疾病狀態(tài)及衰老過程中的異質(zhì)性，為開發(fā)針對特定細胞類型和微環(huán)境的抗衰老治療策略奠定了基礎(chǔ)，例如針對慢性傷口或纖維化肝病的靶向療法。

表型在行動：從表型圖譜到潛在的生物標志物與治療策略

生物標志物

為了進一步系統(tǒng)化地分類表型并明確其對健康的影響，SenNet 聯(lián)盟的研究人員在超過 30 種衰老細胞模型中（涵蓋 14 種細胞類型，每種細胞類型均接受兩種或以上誘導(dǎo)衰老的刺激）構(gòu)建了一個多組學(xué)（轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組）衰老目錄（SenCat）。該數(shù)據(jù)庫被用于訓(xùn)練基于機器學(xué)習(xí)的新一代衰老特征，顯著提升了在體外培養(yǎng)和體內(nèi)環(huán)境中識別及區(qū)分衰老細胞的能力。SenCat 中的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)還被用來訓(xùn)練組織特異性的血漿衰老標志物，并在兩項大型獨立衰老研究中進行了驗證：巴爾的摩老齡化縱向研究以及意大利的 InCHIANTI 老齡化隊列。結(jié)果表明，不同細胞類型的循環(huán)衰老標志物與多種組織特異性的臨床表型相關(guān)。例如，腎上皮細胞衰老是預(yù)測腎臟疾病最強的指標；而免疫細胞衰老標志物則明顯與當前糖尿病狀態(tài)和虛弱癥相關(guān)。此外，免疫細胞衰老特征與未來糖尿病死亡風(fēng)險相關(guān)，凸顯了循環(huán)系統(tǒng)中特異性衰老表型生物標志物作為預(yù)測未來健康結(jié)局的作用。

衰老細胞清除藥物

清除衰老細胞已被證實是一種可行的治療策略，可改善衰老相關(guān)問題。消除衰老的內(nèi)皮細胞可緩解肥胖小鼠的代謝功能障礙和葡萄糖不耐受。通過衰老細胞篩選發(fā)現(xiàn)，α-桐酸及其甲酯形式是脂質(zhì)類衰老細胞清除劑，能夠選擇性地殺死多種衰老細胞，降低組織衰老程度，并通過 ACSL4-LPCAT3-ALOX15 通路誘導(dǎo)鐵死亡（而非凋亡或壞死），從而延長小鼠的健康壽命。

計算信息學(xué)、機器學(xué)習(xí)和人工智能（AI）的進步對于分析日益龐大且復(fù)雜的數(shù)據(jù)集至關(guān)重要，這些數(shù)據(jù)集有助于在單細胞分辨率下識別衰老現(xiàn)象，并在組織中對衰老細胞進行空間定位。例如，DESeq2 已被確認為一種穩(wěn)健的差異基因表達（DGE）分析統(tǒng)計方法，其結(jié)果不受樣本量、數(shù)據(jù)稀疏性以及真正差異表達基因比例的影響。然而，仍可能存在假陽性和假陰性結(jié)果，尤其是在表征罕見的衰老細胞時，這凸顯了需要采用人工智能驅(qū)動的差異基因表達（DGE）方法以及整合性計算框架，以更準確地檢測衰老細胞群體，捕捉其異質(zhì)性，并將衰老表型與功能及臨床表型關(guān)聯(lián)起來。

結(jié)論

NIHSenNet 聯(lián)盟旨在系統(tǒng)性地繪制人類在不同組織、年齡和疾病狀態(tài)下的衰老圖譜，生成高分辨率圖譜，全面捕捉衰老細胞的異質(zhì)性。通過整合前沿的單細胞與空間多組學(xué)技術(shù)，以及新型計算與綜合分析方法，SenNet 已構(gòu)建了豐富的資源庫（https://data.sennetconsortium.org），包括數(shù)據(jù)集、組織圖譜和分析框架，為該領(lǐng)域奠定了基礎(chǔ)性的知識體系。這些工作前所未有地揭示了有益衰老與有害衰老之間的機制差異，展示了人類衰老細胞狀態(tài)的多樣性，并發(fā)現(xiàn)了新的衰老清除靶點。最終，這一對人類衰老的全面圖譜研究，對于理解衰老生物學(xué)、發(fā)現(xiàn)預(yù)測性生物標志物以及開發(fā)靶向干預(yù)手段以延長健康壽命并治療與年齡相關(guān)的疾病具有廣泛意義。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00587-8