哺乳動(dòng)物胚胎的發(fā)育始于受精卵，歷經(jīng)卵裂、合子基因組激活（ zygotic genome activation ,ZGA） 和細(xì)胞命運(yùn)決定形成囊胚，并在著床后進(jìn)一步啟動(dòng)原腸運(yùn)動(dòng)和早期器官發(fā)生。然而，由于人類和非人靈長類早期胚胎樣本極度稀缺且受限于倫理規(guī)范，如何在體外連續(xù)重現(xiàn)靈長類早期胚胎發(fā)育 仍 是重大挑戰(zhàn)。近年來，盡管囊胚樣結(jié)構(gòu)、原腸胚樣結(jié)構(gòu)等體外胚胎模型 相繼建立 ，但大多局限于還原特定的發(fā)育階段。此前，北京大學(xué)杜鵬課題組創(chuàng)新性地利用剪接體抑制策略，先后建立小鼠和人全能性卵裂球樣干細(xì)胞【 1-3】 ，并證實(shí)其具備作為 “ 種子細(xì)胞 ” 開啟早期胚胎發(fā)育的巨大潛力。能否在更接近人類的非人靈長類體系中，建立可連續(xù)模擬早期胚胎發(fā)育直至器官發(fā)生的體外模型，成為一個(gè)更具挑戰(zhàn)性的前沿命題。

2026 年 6 月 10 日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜鵬教授課題組在Cell上在線發(fā)表了題為Continuous modeling of primate embryogenesis from totipotency to early organogenesis的研究論文。該研究實(shí)現(xiàn)了食蟹猴全能性卵裂球樣干細(xì)胞（cynomolgus totipotent blastomere-like cells，cTBLCs）的長期穩(wěn)定培養(yǎng)，并以此為突破口建立了一套類胚胎培養(yǎng)體系，在體外重現(xiàn)了靈長類胚胎發(fā)育從全能樣狀態(tài)到早期器官發(fā)生的關(guān)鍵過程。

該研究通過優(yōu)化培養(yǎng) 體系 ， 將食蟹猴多能干細(xì)胞重編程為 cTBLCs ， 該細(xì)胞可以長期穩(wěn)定傳代，并呈現(xiàn)出區(qū)別于傳統(tǒng)多能干細(xì)胞的分子特征 : 多能性相關(guān)基因被明顯沉默，而合子及 2–4 細(xì)胞中特異富集的基因被廣泛激活 。 小鼠胚胎嵌合實(shí)驗(yàn)表明 ， cTBLCs 具有胚內(nèi)和胚外雙向發(fā)育潛能 ， 無論 是 單細(xì)胞還是多細(xì)胞注射 ， cTBLC s 均可 貢獻(xiàn) 到 囊胚階段 的 上胚層、滋養(yǎng)層和原始內(nèi)胚層譜系 ；后續(xù)體內(nèi)發(fā)育 結(jié)果 顯示， cTBLC s 來源細(xì)胞可貢獻(xiàn)到胎兒、胎盤 和卵黃囊等組織。 在三維培養(yǎng)體系中， cTBLCs 可在不依賴外源信號誘導(dǎo)的條件下自發(fā)形成囊胚樣結(jié)構(gòu)。

圖 1：cTBLCs全能樣分子特征與胚內(nèi)/ 胚外發(fā)育潛能

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)， cTBLCs 向囊胚樣結(jié)構(gòu)發(fā)育過程中會(huì)經(jīng)過 8 細(xì)胞 / 桑椹胚樣中間狀態(tài)（ 8-cell/morula-like cells ， 8CMLCs ）。該狀態(tài)伴隨細(xì)胞致密化和極性建立，并呈現(xiàn)出以 DDIT3 、 GADD45A 、 BTG1 、 SESN2 等為核心的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。 值得注意的是， 8CMLCs 并未激活經(jīng)典的 ZGA 相關(guān)基因，但仍可 繼續(xù) 分化并 產(chǎn)生 上胚層、滋養(yǎng)層及原始內(nèi)胚層等早期細(xì)胞譜系。 這表明，該 體系 可在不依賴 經(jīng)典受精 后 復(fù)雜的基因組 “ 重啟 ” 事件 的情況下，啟動(dòng) 早期發(fā)育程序。

圖 2:cTBLCs向囊胚樣結(jié)構(gòu)發(fā)育過程中經(jīng)過8CMLC 中間狀態(tài)

隨后，作者對 cTBLC s 來源 的 類囊胚進(jìn)行長期培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其可繼續(xù)發(fā)育至著床后、原腸運(yùn)動(dòng)和早期器官發(fā)生階段。類胚胎逐步形成雙層胚盤樣結(jié)構(gòu)，并建立羊膜腔樣、卵黃囊樣和滋養(yǎng)層相關(guān)結(jié)構(gòu)；隨后，原條樣結(jié)構(gòu)出現(xiàn)，類胚胎進(jìn)入三胚層形成階段。進(jìn)一步優(yōu)化培養(yǎng)條件后，類胚胎繼續(xù)發(fā)育，胚 體 彎曲折疊，出現(xiàn)神經(jīng)管樣結(jié)構(gòu)、區(qū)域化腸內(nèi)胚層、遷移態(tài)原始生殖細(xì)胞樣細(xì)胞、心臟中胚層以及節(jié)律性搏動(dòng)的心管樣結(jié)構(gòu)等早期器官發(fā)生相關(guān)特征。單細(xì)胞測序與胚胎數(shù)據(jù)整合分析表明， 第 22–23 天的 類胚胎 整體上對應(yīng)于食蟹猴 胚胎 的 早期器官發(fā)生 時(shí)期。

圖 3:cTBLC來源類胚胎繼續(xù) 發(fā)育至早期器官發(fā)生階段

綜上，本研究以cTBLCs為起點(diǎn)，建立了可連續(xù)模擬靈長類胚胎樣結(jié)構(gòu)從全能性狀態(tài)到早期器官發(fā)生過程的體外體系。該體系不僅拓展了現(xiàn)有靈長類胚胎模型的發(fā)育窗口，也揭示了一套獨(dú)立于經(jīng)典受精相關(guān)事件的發(fā)育啟動(dòng)程序。

圖 4:從全能性到早期器官發(fā)生階段的靈長類胚胎樣結(jié)構(gòu) 的體外重現(xiàn)

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 / 北大 - 清華生命科學(xué)聯(lián)合中心 / 北京大學(xué)核糖核酸北京研究中心 的杜鵬 教授、 中國科學(xué)院動(dòng)物研究所焦建偉研究員為 本研究 的通訊作者。 清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 博士研究生 鄭薇，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后彭冰 和 博士研究生陳子琳 為本文的并列第一作者。 北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院 博士研究生 黃康 溦 ，生命科學(xué)學(xué)院博士研究生齊月堯 和已出站博士后?；勖?， 申輝對本文有重要貢獻(xiàn)。美國西南醫(yī)學(xué)中心吳軍教授 為本研究提供了重要指導(dǎo)與幫助。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.023

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Shen, H., Yang, M., Li, S., Zhang, J., Peng, B., Wang, C., Chang, Z., Ong, J., and Du, P. (2021). Mouse totipotent stem cells captured and maintainedthrough spliceosomal repression.Cell184, 2843–2859.e20.https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.020.

2. Li, S., Yang, M., Shen, H., Ding, L., Lyu, X., Lin, K., Ong, J., and Du, P.(2024). Capturing totipotency in human cells through spliceosomalrepression.Cell187, 3284–3302.e23. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.010.

3. Peng, B., Wang, Q., Zhang, F., Shen, H., and Du, P. (2025). Mouse totipotentblastomere-like cells model embryogenesis from zygotic genome activation to post implantation.Cell Stem Cell32, 391–408.e11. https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.12.006.

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