貝佐斯家族加碼助力！艾倫研究所啟動(dòng)“腦健康加速器”計(jì)劃，開(kāi)發(fā)阿爾茲海默等5種神經(jīng)行退行性疾病基因療法。盡管其另辟研發(fā)路徑，但從“畫大腦地圖”到下場(chǎng)治病，前路重重考驗(yàn)或許才剛開(kāi)始。

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6月初，西雅圖的艾倫研究所（微軟聯(lián)合創(chuàng)始人保羅·艾倫與妹妹于2003年創(chuàng)立的非營(yíng)利腦科學(xué)機(jī)構(gòu)）宣布啟動(dòng)"腦健康加速器"的計(jì)劃?？偼度?億美元，為期14年，聯(lián)合約30家機(jī)構(gòu)，為阿爾茨海默、帕金森、亨廷頓、路易體癡呆和肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）這五種神經(jīng)退行性疾病開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)的基因療法，目標(biāo)是五年內(nèi)把一款療法送進(jìn)臨床試驗(yàn)。

這次投資的4億美元里，艾倫研究所背后的科技基金出資2億；亞馬遜云、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和ALS患者組織EverythingALS共出資1億美元；貝佐斯家族的1億美元補(bǔ)上了一筆關(guān)鍵的啟動(dòng)資金，也是強(qiáng)大的信任背書。

在美國(guó)聯(lián)邦科研經(jīng)費(fèi)收緊的當(dāng)口，機(jī)構(gòu)遺產(chǎn)、私人慈善、企業(yè)、政府、患者組織五方一起往同一個(gè)方向下注，這件事本身就是一種信號(hào)：這個(gè)方向，被很多人看好。

帕金森病腦細(xì)胞圖譜（艾倫研究所相關(guān)圖譜項(xiàng)目）

不過(guò)，錢多并不反常，反常的其實(shí)是這家機(jī)構(gòu)。

從“描述”大腦到動(dòng)手治病

艾倫研究所是一家成立23年的非營(yíng)利機(jī)構(gòu)。二十多年來(lái)，艾倫研究所做的事可以濃縮成一個(gè)動(dòng)作：描述。埃德·萊因（Ed Lein）是新計(jì)劃的負(fù)責(zé)人，研究所第一位神經(jīng)科學(xué)家。他這樣概括自己的機(jī)構(gòu)："我們整個(gè)存在的本質(zhì)，一直都是描述性的?，F(xiàn)在，我們想利用那些知識(shí)和工具，真正去做點(diǎn)什么。"

腦健康加速器負(fù)責(zé)人埃德·萊因（左）與科學(xué)家亞倫·加西亞

所謂描述，就是僅僅記錄清楚大腦的構(gòu)造；而不去管哪里出了毛病、該怎么治。而腦健康加速器計(jì)劃要做的，是第一次跨過(guò)這條邊界，從描述走到治療?？墒?，從未接觸“治病”的機(jī)構(gòu)，第一次決定治療神經(jīng)退行性疾病，憑什么覺(jué)得自己治得了？

過(guò)去幾十年，對(duì)抗神經(jīng)退行性疾病的主流打法，是死磕致病蛋白。尤其是阿爾茨海默研究，絕大多數(shù)資源都?jí)涸?清除淀粉樣蛋白"這一條路線上。

但死磕這條路的成績(jī)很難看。一項(xiàng)覆蓋2002到2012年、244種化合物、413項(xiàng)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)顯示，阿爾茨海默的候選藥物里最終只有一種獲批，失敗率高達(dá)99.6%；同期癌癥領(lǐng)域的失敗率是81%。直到近幾年，侖卡奈單抗（lecanemab）、多奈單抗（donanemab）相繼獲FDA批準(zhǔn)，才算獲得了有限的成功。

阿爾茨海默病腦研究相關(guān)細(xì)胞圖譜

因此，艾倫研究所選擇另辟蹊徑。它不去押注"哪個(gè)蛋白才是對(duì)的"，轉(zhuǎn)向更上游的細(xì)胞、功能回路來(lái)探索。

艾倫此前已有的阿爾茨海默腦細(xì)胞圖譜項(xiàng)目（SEA-AD）發(fā)現(xiàn)：某些特定類型的神經(jīng)元受損、某些回路出問(wèn)題，發(fā)生在淀粉樣蛋白和tau蛋白形成那些標(biāo)志性異常沉積之前。當(dāng)所有人盯著蛋白的時(shí)候，傷害可能早就在更細(xì)的層面開(kāi)始了。

艾倫研究所 SEA-AD 阿爾茨海默腦細(xì)胞圖譜項(xiàng)目

先找到那些最先垮掉、最脆弱的細(xì)胞和回路，再用基因療法精準(zhǔn)地去保護(hù)、去拯救它們，才是腦健康加速器計(jì)劃想走的路。

為什么現(xiàn)在才轉(zhuǎn)身？

把"治病"設(shè)為目標(biāo)，艾倫等了23年。它現(xiàn)在敢轉(zhuǎn)身，底氣并不來(lái)自錢突然到位，而來(lái)自技術(shù)終于走到了一個(gè)拐點(diǎn)。

單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組這些年產(chǎn)出了海量的數(shù)據(jù)，而AI基礎(chǔ)模型的成熟，終于讓分析這些數(shù)據(jù)跟得上。萊因打了個(gè)比方："人類基因組遇上了谷歌地球"，既有基因信息，又有細(xì)胞在腦中的坐標(biāo)，讓科學(xué)家能在具體細(xì)胞和回路的層面上，看見(jiàn)疾病。

更關(guān)鍵的一步，是這次從一開(kāi)始就優(yōu)先使用人腦組織。小鼠腦和人腦之間隔著的誤差，正是無(wú)數(shù)藥物在動(dòng)物身上有效、到人身上失靈的關(guān)鍵。直接從人腦入手，意味著拿到的發(fā)現(xiàn)，離人的疾病更近一步。

考驗(yàn)才剛剛開(kāi)始

但，4億美元、200號(hào)人、一張“大腦地圖”，湊齊這些就夠把病治好嗎？

一家專注亨廷頓病研究、未參與該計(jì)劃的私人基金會(huì)首席醫(yī)療官克Cristina Sampaio點(diǎn)出了關(guān)鍵：你需要足夠多的捐贈(zèng)人腦，每一顆都帶著完整的臨床和影像記錄；你還得訓(xùn)練參與的各家機(jī)構(gòu)，在捐贈(zèng)者去世后極短的時(shí)間內(nèi)把腦組織保存好，好到能做RNA測(cè)序。

圖注：科學(xué)家處理/保存捐贈(zèng)人腦組織的場(chǎng)景

艾倫研究所一直以“免費(fèi)公開(kāi)數(shù)據(jù)”出名，但正因?yàn)閿?shù)據(jù)全公開(kāi)，所以艾倫自己不一定能把成果轉(zhuǎn)化成藥物，它要做的，只是定位哪些細(xì)胞、哪些回路最先垮，再設(shè)計(jì)出能精準(zhǔn)作用到這些靶點(diǎn)的策略。而最昂貴、最漫長(zhǎng)、最高風(fēng)險(xiǎn)的臨床開(kāi)發(fā)等等，它很可能并不打算自己干。不過(guò)最后這段路由誰(shuí)來(lái)，眼下還沒(méi)人認(rèn)領(lǐng)。

而五年進(jìn)臨床這個(gè)承諾，對(duì)照神經(jīng)退行性藥物動(dòng)輒二十年的研發(fā)周期，本身就相當(dāng)大膽。至于第一個(gè)進(jìn)臨床的會(huì)是哪種病，眼下也沒(méi)有鎖定。

不過(guò)這一次，艾倫研究所至少不再只是觀察、描述，而是邁出了治療第一步。至于病到底治不治得好，可能五年、十四年之后，才會(huì)有答案。