撰文 | 格格

大腦是單位重量下耗能最高的器官，其 ATP 主要依賴葡萄糖代謝。在神經(jīng)元眾多耗能過(guò)程中，蛋白質(zhì)合成尤為突出 —— 每個(gè)肽鍵形成需消耗約 4 分子 ATP ，且新生蛋白對(duì)維持長(zhǎng)時(shí)程突觸可塑性與記憶鞏固至關(guān)重要【1，2】。然而，突觸被增強(qiáng)后會(huì)長(zhǎng)期處于高代謝負(fù)荷狀態(tài)，需要持續(xù)的能量供給。盡管神經(jīng)元可直接利用葡萄糖，但活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞反而優(yōu)先攝取葡萄糖，并通過(guò) “ 星形膠質(zhì) - 神經(jīng)元乳酸穿梭 ” 為神經(jīng)元供能【3】，說(shuō)明神經(jīng)元的代謝支持離不開非細(xì)胞自主的通訊機(jī)制。在腦外，組織駐留巨噬細(xì)胞的核心功能之一是感知器官代謝需求并分泌相應(yīng)因子以維持穩(wěn)態(tài)【4，5】。小膠質(zhì)細(xì)胞作為腦內(nèi)駐留巨噬細(xì)胞，在成體中具有調(diào)控突觸結(jié)構(gòu)、吞噬死亡細(xì)胞及控制神經(jīng)元活性等多種穩(wěn)態(tài)功能，近期發(fā)育相關(guān)研究還提示其可能影響神經(jīng)元代謝【6】。然而，在成體大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞是否參與支持日常腦代謝活動(dòng)，以及在神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)如何協(xié)調(diào)局部代謝供應(yīng)以維持蛋白質(zhì)合成與可塑性所需能量，目前尚不清楚。

近日 ， 來(lái)自 美國(guó) 紐約大學(xué)神經(jīng)科學(xué)中心 的Eric Klann研究團(tuán)隊(duì) 在CellMetabolism雜志發(fā)表題為Activity-dependent protein synthesis in neuronsrequires microglial-metabolic coupling的研究論文 ， 該研究旨在揭示小膠質(zhì)細(xì)胞在維持大腦代謝穩(wěn)態(tài)和促進(jìn)神經(jīng)蛋白質(zhì)合成中的關(guān)鍵作用，以及運(yùn)動(dòng)如何通過(guò)刺激小膠質(zhì)細(xì)胞釋放CYR61蛋白來(lái)增強(qiáng)大腦能量供應(yīng)，從而支持學(xué)習(xí)和記憶。

首先，為探究小膠質(zhì)細(xì)胞是否參與成體大腦能量穩(wěn)態(tài)維持，研究人員利用小膠質(zhì)細(xì)胞特異性、可誘導(dǎo)清除的小鼠模型（ MgDTR ）結(jié)合單核 RNA 測(cè)序、體內(nèi) ATP 實(shí)時(shí)成像及細(xì)胞外乳酸探針等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，清除小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致小鼠運(yùn)動(dòng)皮層神經(jīng)元中 ATP 合成相關(guān)通路廣泛下調(diào)，且在長(zhǎng)時(shí)間跑步后神經(jīng)元 ATP 恢復(fù)受阻。與此同時(shí)，在正常小鼠中，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練會(huì)顯著升高星形膠質(zhì)細(xì)胞周圍的乳酸濃度；然而，在小膠質(zhì)細(xì)胞缺失的小鼠中，這一由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的乳酸升高現(xiàn)象不復(fù)存在，提示小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于維持“星形膠質(zhì)-神經(jīng)元乳酸穿梭”的代謝耦合功能不可或缺。

接著，研究人員進(jìn)一步驗(yàn)證小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)活動(dòng)依賴性蛋白合成的影響。通過(guò)建立運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)的體內(nèi)新生蛋白標(biāo)記（ FUNCAT ）體系，他們發(fā)現(xiàn) 1 小時(shí)轉(zhuǎn)棒運(yùn)動(dòng)可使運(yùn)動(dòng)皮層興奮性神經(jīng)元的新生蛋白合成增加 2-3 倍。而在小膠質(zhì)細(xì)胞清除小鼠或 PLX3397 藥物清除模型中，這種運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)合成增強(qiáng)被完全阻斷，同時(shí)小鼠的運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)能力也顯著下降。向小膠質(zhì)細(xì)胞缺失小鼠腦內(nèi)補(bǔ)充外源性乳酸，則可完全挽救神經(jīng)元新生蛋白合成的缺陷。

此外，研究揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞響應(yīng)運(yùn)動(dòng)活性的分子機(jī)制。通過(guò)對(duì)運(yùn)動(dòng)后小膠質(zhì)細(xì)胞的 TRAP 測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)上調(diào)的轉(zhuǎn)錄本顯著富集于低氧應(yīng)答通路及血管生成相關(guān)通路。特別值得注意的是，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞快速合成并分泌 CYR61 蛋白，進(jìn)而上調(diào)腦內(nèi)皮細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 GLUT1 的表達(dá)。免疫熒光與流式細(xì)胞術(shù)驗(yàn)證了運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的 GLUT1 上調(diào)在小膠質(zhì)細(xì)胞缺失后消失。

最后，為確證 CYR61 信號(hào)軸的功能必要性，研究人員通過(guò)向正常小鼠運(yùn)動(dòng)皮層注射重組 CYR61 蛋白，發(fā)現(xiàn)其可在 1.5 小時(shí)內(nèi)快速上調(diào)局部血管內(nèi)皮 GLUT1 表達(dá)，該效應(yīng)可被整合素抑制劑 Cilengitide 完全阻斷。更重要的是，在運(yùn)動(dòng)前系統(tǒng)性給予 Cilengitide 可顯著抑制運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的內(nèi)皮 GLUT1 上調(diào)及神經(jīng)元新生蛋白合成，其效應(yīng)程度與小膠質(zhì)細(xì)胞清除相似。

圖一 小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)代謝耦合驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元蛋白合成

總之， 該研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌CYR61蛋白調(diào)控腦血管葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，從而為活躍神經(jīng)元提供能量以支持其活動(dòng)依賴性的蛋白質(zhì)合成，揭示了一條“神經(jīng)-免疫-代謝”調(diào)控回路，對(duì)理解腦代謝穩(wěn)態(tài)及學(xué)習(xí)記憶障礙相關(guān)疾病具有重要意義。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00191-9

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Arguello, R.J., Combes, A.J., Char, R., Gigan , J.P., Baaziz, A.I., Bousiquot , E., Camosseto , V., Samad, B., Tsui, J., Yan, P., et al. (2020). SCENITH: A flow cytometry based method to functionally profile energy metabolism with single cell resolution.CellMetab.32, 1063 – 1075.e7.

2. Rangaraju , V., Lauterbach, M., and Schuman, E.M. (2019). Spatially stable mitochondrial compartments fuel local translation during plasticity.Cell176, 73 – 84.e15.

3. Magistretti , P.J., and Allaman, I. (2018). Lactate in the brain: from metabolic end-product to signalling molecule.Nat. Rev.Neurosci.19, 235 – 249.

4. Okabe, Y., and Medzhitov , R. (2015). Tissue biology perspective on macrophages.Nat. Immunol.17 , 9–17.

5. Meizlish , M.L., Franklin, R.A., Zhou, X., and Medzhitov , R. (2021). Tissue homeostasis and inflammation.Annu. Rev. Immunol.39, 557 – 581 .

6. Tagliatti , E., Desiato, G., Mancinelli, S., Bizzotto, M., Gagliani, M.C., Faggiani, E., Herna ′ ndez -Soto, R., Cugurra , A., Poliseno, P., Miotto, M., et al. (2024). Trem2 expression in microglia is required to maintain normal neuronal bioenergetics during development.Immunity57, 86 – 105.e9.

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