前言

胃癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均居前列的惡性腫瘤，其中HER2陽性亞型侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，二線治療長期面臨療效與生活質(zhì)量難以兼顧的困境，臨床亟需能夠?qū)崿F(xiàn)“生存延長”與“生活質(zhì)量保障”雙贏的治療選擇。2025年ASCO年會公布的DESTINY-Gastric04研究主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)，首次以頭對頭設(shè)計(jì)證實(shí)了德曲妥珠單抗（T-DXd）在HER2高表達(dá)晚期胃癌二線治療中的生存優(yōu)勢。而在2026年ASCO年會上，該研究進(jìn)一步補(bǔ)充公布了健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）數(shù)據(jù)，使該研究從療效到生活質(zhì)量完成了證據(jù)鏈閉環(huán)。本文特邀吉林大學(xué)第一醫(yī)院王暢教授，圍繞DESTINY-Gastric04研究最新公布的HRQoL數(shù)據(jù)展開深度解讀，探討T-DXd如何在延長生存的同時守護(hù)患者生活質(zhì)量，以及這一“生存與質(zhì)量”雙優(yōu)結(jié)果對臨床實(shí)踐和未來研究方向的意義。

研究背景

DESTINY-Gastric04（NCT04704934）是一項(xiàng)針對HER2高表達(dá)不可切除/轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJC）患者二線治療的研究。結(jié)果顯示，相較于雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇方案，T-DXd可使患者總生存期獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及臨床價值的改善，且可維持患者自評健康相關(guān)生活質(zhì)量。本文將報(bào)道該研究補(bǔ)充的HRQoL數(shù)據(jù)。

研究方法

經(jīng)當(dāng)?shù)鼗蛑行膶?shí)驗(yàn)室檢測確認(rèn)為HER2陽性（免疫組化3+、免疫組化2+伴原位雜交陽性）的不可切除/轉(zhuǎn)移性GC/GEJC患者，分別接受T-DXd 6.4 mg/kg單藥治療或雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇治療。于預(yù)設(shè)時間點(diǎn)，采用癌癥治療功能評估-胃癌量表（FACT-Ga）、歐洲五維五水平健康量表視覺模擬評分（EQ-5D-5L VAS）評估患者自評結(jié)局。評估指標(biāo)包括首次生活質(zhì)量惡化時間（TTFD）、基線評分平均變化值（CFB），并采用重復(fù)測量混合效應(yīng)模型（MMRM）分析胃癌量表基線評分變化。

圖1. DESTINY-Gastric04研究設(shè)計(jì)[1]

研究結(jié)果

數(shù)據(jù)截止至 2024 年 10 月 24 日。對比 T-DXd 組（246 例）與雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇組（248 例），各指標(biāo)中位TTFD均傾向于 T-DXd 組獲益更優(yōu)：

• EQ-5D-5L VAS：3.5 個月 vs 3.0 個月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.79，名義P=0.063；

• 癌癥治療功能評估通用量表（FACT-G）總分：3.5 個月 vs 2.8 個月，HR=0.74，名義P=0.015；

• FACT-Ga情緒健康維度：5.1 個月 vs 3.7 個月，HR=0.74，名義P=0.026；

• FACT-Ga 社會健康維度：3.8 個月 vs 2.5 個月，HR 0.71，名義P=0.006。

• 胃癌專項(xiàng)子量表、軀體健康維度等其余 TTFD 相關(guān)結(jié)果詳見附表。

• FACT-Ga 所有分項(xiàng)的基線評分變化均值均保持穩(wěn)定，T-DXd 未造成具有臨床意義的生活質(zhì)量改變。

• MMRM分析顯示，T-DXd組在FACT-G（名義P=0.023）、FACT-Ga功能維度（名義P=0.045）及社會維度（名義P=0.004）的基線評分變化方面均優(yōu)于對照組。

圖 2. 基于EQ-5D-5L VAS、FACT-Ga總分及各分量表的TTFD[1]

圖 3. FACT-Ga總分及各分量表的基線后變化值[1]

表 1. MMRM分析T-DXd組與雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇組HRQoL各維度的基線后變化差值[1]

研究結(jié)論

上述結(jié)果證實(shí)，T-DXd可維持HER2高表達(dá)不可切除/轉(zhuǎn)移性GC/GEJC患者自評HRQoL。該藥物不會對患者TTFD造成不利影響；FACT-Ga各分項(xiàng)基線評分平均變化值提示，患者癥狀與身體功能保持穩(wěn)定，多項(xiàng)子量表結(jié)果顯示T-DXd優(yōu)于雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇方案。

專家點(diǎn)評

王暢 教授

從RAINBOW到DESTINY-Gastric04，HER2高表達(dá)晚期胃癌二線治療的生存跨越

HER2高表達(dá)晚期GC/GEJC惡性程度高，二線治療歷來是臨床難點(diǎn)。基于RAINBOW研究的雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇長期占據(jù)標(biāo)準(zhǔn)地位，但化療聯(lián)合抗血管生成方案帶來的多重不良反應(yīng)，往往導(dǎo)致患者生存期獲益與生活質(zhì)量之間的失衡。2025年ASCO年會公布的Ⅲ期DESTINY-Gastric04研究結(jié)果，為這一困境帶來了破局之策。

DESTINY-Gastric04是一項(xiàng)頭對頭對比T-DXd與雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇的Ⅲ期臨床研究。此前公布的主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)顯示，T-DXd顯著改善了HER2高表達(dá)患者的生存預(yù)后：中位總生存期（OS）達(dá)到14.7個月，較對照組的11.4個月延長了3.3個月，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低30%（HR=0.70，P=0.0044），2 年 OS 率實(shí)現(xiàn)翻倍（29.0% vs 13.9%）。同時，中位無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）等次要終點(diǎn)也全面獲益[2]。這一結(jié)果確立了T-DXd在HER2高表達(dá)晚期胃癌二線治療中的全新優(yōu)選地位。該結(jié)果同時也得到權(quán)威指南認(rèn)可，T-DXd被2026年 CSCO胃癌指南列為既往接受過曲妥珠單抗的HER2高表達(dá)患者二線治療唯一I級推薦方案[3]。

T-HRQoL同步獲益，T-DXd實(shí)現(xiàn)HER2高表達(dá)晚期胃癌“生存與質(zhì)量”雙優(yōu)

本次補(bǔ)充公布的HRQoL數(shù)據(jù)，則為這一生存獲益增添了關(guān)鍵的“含金量”。數(shù)據(jù)顯示，T-DXd不僅在生存延長上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在患者主觀感受層面同樣表現(xiàn)優(yōu)異。TTFD是HRQoL研究的關(guān)鍵終點(diǎn)指標(biāo)，特指患者生活質(zhì)量評分從基線水平發(fā)生具有臨床意義下降的首次時間，數(shù)值越高、提示患者生活質(zhì)量穩(wěn)定時間越長、治療耐受性與體驗(yàn)越好。研究基于EQ-5D-5L量表（五維度五水平歐洲生活質(zhì)量量表）的VAS視覺模擬評分（患者主觀健康自評評分）分析顯示，T-DXd組患者生活質(zhì)量無顯著惡化的持續(xù)時間達(dá)3.5個月，較對照組的3.0個月展現(xiàn)出延長趨勢，風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.79，意味著T-DXd可有效延緩患者健康狀態(tài)的惡化進(jìn)程，降低生活質(zhì)量下降風(fēng)險(xiǎn)。

其次，F(xiàn)ACT-Ga量表（胃癌特異性癌癥治療功能評價量表）是針對胃癌患者的專屬生活質(zhì)量評價工具，包含功能、社會、情感、軀體等多個維度，可精準(zhǔn)反映胃癌患者治療期間的身心狀態(tài)、社會功能及日常活動能力變化。在該量表的社會維度（主要評估患者社交能力、社會角色、人際互動狀態(tài)）中，T-DXd組TTFD長達(dá)3.8個月，顯著優(yōu)于對照組的2.5個月（HR=0.71，P=0.006），統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著，證明T-DXd能夠有效保護(hù)患者的社會生活功能，減少治療對患者日常社交、社會角色的負(fù)面影響。

在統(tǒng)計(jì)學(xué)驗(yàn)證層面，研究采用重復(fù)測量混合效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，該模型可有效規(guī)避單次檢測的偶然性誤差，精準(zhǔn)分析治療全程中患者生活質(zhì)量評分的動態(tài)變化趨勢，是縱向隨訪類生活質(zhì)量數(shù)據(jù)的權(quán)威分析方法。經(jīng)模型驗(yàn)證，T-DXd組在FACT-Ga量表的功能維度（日?；顒?、自理能力、工作生活能力）與社會維度的評分動態(tài)改善幅度，均顯著優(yōu)于對照組，名義P值分別為0.045、0.004，進(jìn)一步從統(tǒng)計(jì)學(xué)層面夯實(shí)了T-DXd改善患者生活質(zhì)量的核心結(jié)論[1]。

上述數(shù)據(jù)顯示，T-DXd在帶來確切生存獲益的同時，并未導(dǎo)致具有臨床意義的HRQoL下降，反而在多個功能維度上顯示出穩(wěn)定甚至改善的趨勢。這對于需要長期帶瘤生存的晚期胃癌患者而言，意義重大。

綜上所述，DESTINY-Gastric04研究的生存數(shù)據(jù)與HRQoL數(shù)據(jù)的雙重驗(yàn)證，進(jìn)一步夯實(shí)了T-DXd在HER2高表達(dá)晚期胃癌二線治療中的基石地位。未來，隨著更多生物標(biāo)志物探索及聯(lián)合治療策略的推進(jìn)，我們期待以T-DXd為代表的ADC藥物能為胃癌的精準(zhǔn)治療開啟新的篇章。

專家簡介

王暢 教授

• 吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心腫瘤科副主任

• 主任醫(yī)師、教授、博士、碩士研究生導(dǎo)師

• 國家癌癥中心、國家腫瘤質(zhì)控中心結(jié)直腸癌質(zhì)控專委會委員

• 中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會腫瘤診療規(guī)范推廣應(yīng)用專委會委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸癌專委會肝轉(zhuǎn)移學(xué)組副組長、內(nèi)科學(xué)組委員

• CSCO理事、CSCO結(jié)直腸癌專委會常委

• CSCO胃癌、胰腺癌、腫瘤營養(yǎng)、抗腫瘤藥物安全管理專委會委員

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤支持治療專委會常委

• 中國抗癌協(xié)會胃部腫瘤整合康復(fù)專委會常委

• 中國抗癌協(xié)會胃癌、大腸癌、腫瘤內(nèi)科學(xué)專委會委員

• 中國研究型醫(yī)院學(xué)會精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤MDT專委會副主任委員

• 北京癌癥防治學(xué)會消化道腫瘤精準(zhǔn)治療專委會副主任委員

• 吉林省研究型醫(yī)院學(xué)會腫瘤學(xué)專業(yè)委員會副主任委員

• 吉林省研究型醫(yī)院學(xué)會消化道腫瘤MDT專委會副主任委員

• 第五屆人民名醫(yī)·優(yōu)秀風(fēng)范

參考文獻(xiàn)：

[1].Shitara K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study. 2025 ASCO LBA4002.

[2].中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會. 2026年《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）胃癌診療指南》[S]. 北京: 中國臨床腫瘤學(xué)會, 2026.

[3].Shitara K, et al. Additional health-related quality of life (HRQoL) analysis from DESTINY-Gastric04 (DG-04), a randomized phase 3 study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in patients with human epidermal growth factor receptor 2–positive unresectable/metastatic gastric cancer/gastroesophageal junction adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):abstr 4111.

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