王曉東，北京生命科學(xué)研究所所長(zhǎng)、資深研究員

撰文｜王曉東?

——從生命本質(zhì)到逆向工程

“道可道，非常道。”

老子的這句話，用來(lái)形容今天生命科學(xué)的現(xiàn)狀，或許再合適不過(guò)。

突破層出不窮。新的疾病通路、靶點(diǎn)與機(jī)制，幾乎每天都會(huì)通過(guò)手機(jī)里的各種推送撲面而來(lái)?？顾ダ?、抗腫瘤、抗老年癡呆的新方法、新思路，不斷登上三大科學(xué)雜志的頭條。AI加持的醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)，正在成為各種大項(xiàng)目與資本追逐的中心。發(fā)明AlphaFold的諾獎(jiǎng)獲得者，甚至做出了“十年內(nèi)治愈所有人類(lèi)疾病”的預(yù)言。仿佛人類(lèi)距離活到150歲，已經(jīng)只差幾個(gè)大模型和幾個(gè)融資輪次。

生命科學(xué)的規(guī)律——也就是它的“道”——好像已經(jīng)可以經(jīng)常被人說(shuō)道了。

什么是生命

然而，這些“可道”，是否真的是生命科學(xué)的“常道”？

我們?nèi)孕枰氐健笆裁词巧边@個(gè)最根本的問(wèn)題。

人類(lèi)真正開(kāi)始理解生命，其實(shí)不過(guò)是最近幾十年的事情。

1953年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)時(shí)，人類(lèi)第一次真正意識(shí)到：生命或許并不是一種神秘力量，它背后同樣存在可以被理解的規(guī)律。

如果抽象地看，DNA本質(zhì)上是一套由四種堿基構(gòu)成的信息系統(tǒng)。真正革命性的地方，在于其互補(bǔ)雙鏈結(jié)構(gòu)使信息第一次能夠以“模板復(fù)制”的方式穩(wěn)定延續(xù)。達(dá)爾文進(jìn)化論也因此第一次真正擁有了明確的物質(zhì)基礎(chǔ)。

但信息本身并不足以構(gòu)成生命。

一本書(shū)可以儲(chǔ)存大量信息，一塊硬盤(pán)甚至可以儲(chǔ)存整個(gè)人類(lèi)文明，但它們都不是生命。生命除了能夠復(fù)制信息之外，還必須維持自身存在。一個(gè)無(wú)法維持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的系統(tǒng)，會(huì)迅速走向熱力學(xué)平衡，也就是死亡。

因此，生命的第二個(gè)核心問(wèn)題，是能量。

二十世紀(jì)生物化學(xué)的發(fā)展逐漸回答了這一問(wèn)題。從電子傳遞鏈到氧化磷酸化，人類(lèi)開(kāi)始理解：生命并不是違反熱力學(xué)定律的存在。恰恰相反，生命本質(zhì)上是一個(gè)遠(yuǎn)離熱平衡的耗散系統(tǒng)。它通過(guò)持續(xù)吸收外界能量，轉(zhuǎn)化為可以利用的ATP來(lái)維持自身高度有序的狀態(tài)。

從這個(gè)意義上講，DNA解決了“信息如何延續(xù)”的問(wèn)題，而能量轉(zhuǎn)化則解決了“生命如何維持存在”的問(wèn)題。

真正深刻的地方在于：生命并不是信息本身，也不是能量本身，而是信息與能量第一次被穩(wěn)定耦合在一起。DNA儲(chǔ)存信息，ATP提供能量，而蛋白質(zhì)與代謝網(wǎng)絡(luò)則讓信息能夠調(diào)用能量去維持自身結(jié)構(gòu)，并繼續(xù)復(fù)制信息本身。

信息與能量的耦合，構(gòu)成了生命的起源；而演化，則不斷擴(kuò)展生命能夠存在的空間。

然而，信息與能量究竟如何通過(guò)核苷、氨基酸等簡(jiǎn)單有機(jī)分子的相互作用，最終耦合成一個(gè)能夠自我復(fù)制并維持穩(wěn)態(tài)的系統(tǒng)——也就是生命真正的“道”——至今仍然超出了我們的理解。

生命真正需要對(duì)抗的，并不是個(gè)體死亡。

而是信息的湮滅。

個(gè)體會(huì)消失，但只要信息能夠延續(xù)，生命本身便仍在繼續(xù)。

生命為何如此復(fù)雜

二十世紀(jì)物理學(xué)的巨大成功，很大程度上塑造了現(xiàn)代人對(duì)于“科學(xué)”的理解。相對(duì)論重新定義了時(shí)間與空間，量子力學(xué)揭示了微觀世界的規(guī)律?，F(xiàn)代物理學(xué)之所以輝煌，很大程度上建立在數(shù)學(xué)這一語(yǔ)言之上。

而生命科學(xué)不同。

生命不是靜態(tài)系統(tǒng)，而是演化系統(tǒng)。一個(gè)電子不會(huì)因?yàn)檫^(guò)去發(fā)生過(guò)什么而改變性質(zhì)和運(yùn)動(dòng)軌跡，但一個(gè)生命系統(tǒng)，卻攜帶著幾十億年的演化歷史。

因此，生命不僅遵循物理規(guī)律，它還記錄歷史。

今天所有活著的生命系統(tǒng)，都不是“從零開(kāi)始設(shè)計(jì)”的結(jié)果，而是在無(wú)數(shù)隨機(jī)突變、自然選擇與環(huán)境壓力下不斷修補(bǔ)、妥協(xié)與疊加后幸存下來(lái)的產(chǎn)物。生命系統(tǒng)中充滿冗余、補(bǔ)償、模塊重復(fù)，以及各種演化遺留下來(lái)的“bug”與歷史補(bǔ)丁。它更像一段不斷被修改、卻從未被徹底重寫(xiě)的古老代碼。

而生命演化中最深刻、也最具有偶然性的例子之一，或許就是線粒體的出現(xiàn)。

今天幾乎所有真核生命——包括人類(lèi)——都依賴(lài)線粒體產(chǎn)生ATP來(lái)提供能量；但線粒體原本并不屬于這些細(xì)胞。

宿主細(xì)胞與線粒體祖先，最初都能夠獨(dú)立生存。

在二十多億年前某個(gè)偶然時(shí)刻，一個(gè)原始細(xì)胞吞噬了另一種能夠高效利用氧氣產(chǎn)生能量的微生物。但這次吞噬并沒(méi)有像通常那樣導(dǎo)致消化。相反，雙方逐漸形成了穩(wěn)定共生關(guān)系。被吞噬的微生物最終演化成線粒體。

而今天地球上所有復(fù)雜生命——從海洋里的魚(yú)類(lèi)、陸地上的動(dòng)物，到森林中的植物與最終出現(xiàn)的人類(lèi)——某種意義上，都源于二十多億年前兩個(gè)微生物的一次偶遇。否則地球上的生物可能至今仍停留在肉眼不可見(jiàn)的單細(xì)胞狀態(tài)。

從這個(gè)意義上講，生命系統(tǒng)很多時(shí)候并不是“最優(yōu)設(shè)計(jì)”。它更像是歷史偶然事件不斷累積后的“幸存方案”。

因此，理解生命，不僅需要理解物理與化學(xué)規(guī)律；還必須理解歷史本身。

也正因?yàn)槿绱?，生命科學(xué)很難像物理學(xué)那樣，僅僅依靠幾個(gè)優(yōu)美方程就被完全統(tǒng)一。如果生命系統(tǒng)真能被幾個(gè)優(yōu)美方程完全統(tǒng)一，生物學(xué)家的數(shù)學(xué)功底恐怕也會(huì)好很多。

生命不僅是物理系統(tǒng)，它還是歷史系統(tǒng)。

而歷史，恰恰是不容易重復(fù)、也很難完全簡(jiǎn)化的。所以生命科學(xué)研究中不可以只是憑邏輯自洽，或孤證結(jié)論。

生命科學(xué)研究的“道”

如果說(shuō)生命科學(xué)存在一個(gè)最根本的“道”，那就是理解生命如何利用能量維持一個(gè)能夠自我復(fù)制、并不斷演化的信息系統(tǒng)，并通過(guò)占領(lǐng)不同的生存空間去最大限度地利用能量、復(fù)制信息。

DNA讓信息能夠跨越時(shí)間；ATP讓系統(tǒng)能夠維持遠(yuǎn)離熱平衡的穩(wěn)態(tài)；而演化，則讓生命不斷適應(yīng)環(huán)境并產(chǎn)生復(fù)雜性來(lái)擴(kuò)展生存空間。

而整個(gè)現(xiàn)代生命科學(xué)能夠成立，還有一個(gè)極其重要、甚至近乎奇跡般的前提：地球上所有生命形式，無(wú)論是細(xì)菌、植物、昆蟲(chóng)，還是人類(lèi)，都來(lái)自共同祖先。

因此，所有生命的信息載體都使用相同的核苷酸多聚體；DNA與RNA的基本化學(xué)邏輯一致；從核酸到蛋白質(zhì)翻譯的遺傳密碼，也幾乎完全統(tǒng)一。

這一點(diǎn)意味著，生命雖然演化出了億萬(wàn)種形態(tài)，但底層“操作系統(tǒng)”卻高度統(tǒng)一。

于是，人類(lèi)才可能通過(guò)酵母、果蠅、線蟲(chóng)、小鼠甚至細(xì)菌去研究人類(lèi)自身，研究細(xì)胞分裂、神經(jīng)系統(tǒng)、衰老與死亡。

整個(gè)現(xiàn)代生命科學(xué)，其實(shí)都建立在“生命單一起源”這一巨大幸運(yùn)之上。

生命科學(xué)研究的“術(shù)”

如果說(shuō)生命科學(xué)的“道”是理解生命為何存在，那么生命科學(xué)研究的“術(shù)”，本質(zhì)上則是一種逆向工程（reverse engineering）來(lái)了解生命體的運(yùn)行。

生命并不是一個(gè)由人類(lèi)設(shè)計(jì)出來(lái)的機(jī)器。它沒(méi)有設(shè)計(jì)圖紙，也沒(méi)有統(tǒng)一架構(gòu)。今天所有生命系統(tǒng)，都是幾十億年演化不斷疊加后的結(jié)果。

因此，現(xiàn)代生命科學(xué)研究，本質(zhì)上是在不斷拆解這個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)，逐漸理解它如何運(yùn)作、如何組裝、如何維持穩(wěn)態(tài)，以及如何根據(jù)環(huán)境變化不斷調(diào)節(jié)自身狀態(tài)。

這個(gè)過(guò)程大致可以分成幾個(gè)層次。

最初是對(duì)生命現(xiàn)象的描述。從博物學(xué)時(shí)代對(duì)自然界生命形式的記錄，到顯微鏡發(fā)明后對(duì)細(xì)胞與微生物的觀察，生命科學(xué)首先需要知道“發(fā)生了什么”。

隨后，研究進(jìn)入機(jī)制分解階段。問(wèn)題不僅是“發(fā)生了什么”，而是“為什么會(huì)發(fā)生”。于是，人類(lèi)開(kāi)始不斷把復(fù)雜生命活動(dòng)拆解成更基礎(chǔ)的分子與細(xì)胞事件：哪些基因參與，哪些蛋白發(fā)揮作用，它們?nèi)绾蜗嗷プ饔?，信息如何傳遞，能量如何流動(dòng)。

而機(jī)制研究本身，又包括兩個(gè)層面：一個(gè)是生命活動(dòng)最基礎(chǔ)的核心過(guò)程，例如DNA復(fù)制、蛋白質(zhì)翻譯、ATP產(chǎn)生與細(xì)胞分裂；另一個(gè)則是調(diào)節(jié)機(jī)制。

因?yàn)樯⒉皇庆o態(tài)機(jī)器。生命存在于不斷變化的環(huán)境中。溫度、營(yíng)養(yǎng)、感染、壓力、損傷、晝夜節(jié)律都會(huì)改變生命狀態(tài)。因此，調(diào)節(jié)本身就是生命最核心的屬性之一。

某種意義上，一個(gè)實(shí)驗(yàn)室里觀察到的生命現(xiàn)象是否真實(shí)，一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)就是它是否會(huì)隨著環(huán)境變化而被調(diào)節(jié)。因?yàn)樯畋举|(zhì)的特征之一，正是動(dòng)態(tài)適應(yīng)。

但即便理解了分子機(jī)制，生命科學(xué)研究仍未結(jié)束。因?yàn)樯罱K并不是單個(gè)分子的集合，而是一個(gè)高度整合的整體系統(tǒng)。因此，機(jī)制最終必須重新回到組織、器官、個(gè)體與生態(tài)系統(tǒng)中，在正常（生理）與異常（病理）狀態(tài)下不斷被驗(yàn)證，并賦予其生命過(guò)程中的意義。

而生命科學(xué)研究最終，也并不止于“理解”。更進(jìn)一步的目標(biāo)，是人為調(diào)節(jié)生命過(guò)程，為人類(lèi)服務(wù)。治療疾病、提高農(nóng)作物產(chǎn)量、增強(qiáng)抗病與抗逆能力、優(yōu)化生態(tài)系統(tǒng)，本質(zhì)上都屬于建立在生命逆向工程基礎(chǔ)上的“再工程化”。

技術(shù)革命與生命科學(xué)

生命科學(xué)的發(fā)展，在極大程度上受到技術(shù)進(jìn)步推動(dòng)。

某種意義上，生命科學(xué)的發(fā)展史，本身就是一部不斷“看見(jiàn)更深層生命世界”的技術(shù)史。

從光學(xué)顯微鏡，到X光衍射解析DNA結(jié)構(gòu)；從熒光蛋白到超分辨顯微鏡；從冷凍電鏡到單分子技術(shù)與活體成像；從模式生物與遺傳突變體，到DNA重組、測(cè)序與編輯、光和化學(xué)遺傳學(xué)、類(lèi)器官、單細(xì)胞組學(xué)與空間組學(xué)。

每一次技術(shù)革命，都會(huì)重新定義人類(lèi)能夠觀察生命的尺度與深度。

技術(shù)發(fā)展的不均衡，也逐漸塑造了現(xiàn)代生命科學(xué)內(nèi)部?jī)煞N不同研究路徑。

一種是傳統(tǒng)的還原論（Reductionism）。不斷把生命系統(tǒng)拆解成更小、更基礎(chǔ)的子系統(tǒng)，以化學(xué)分析為手段，研究單個(gè)基因、單個(gè)蛋白、單條信號(hào)通路，用遺傳學(xué)的手段建立因果關(guān)系。這種方式像“管中窺豹”，速度很慢，以小團(tuán)隊(duì)、專(zhuān)業(yè)化、探索性為途徑。

另一種則是隨著組學(xué)與AI發(fā)展而興起的整體化（Holistic）研究方式。即不再首先拆解系統(tǒng)，而是試圖直接從全基因組、全轉(zhuǎn)錄組、全蛋白組與全細(xì)胞狀態(tài)中整體推斷生命活動(dòng)規(guī)律。我把這種方式戲稱(chēng)為“觀豹造虎”。

某種意義上，Reductionism是在“拆機(jī)器”，而Holistic則更像是在透視“整臺(tái)機(jī)器如何整體運(yùn)轉(zhuǎn)”。

隨著組學(xué)、AI與深度學(xué)習(xí)的發(fā)展，生命科學(xué)第一次開(kāi)始真正擁有“在尚未完全理解子系統(tǒng)之前，直接從整體數(shù)據(jù)推斷規(guī)律”的能力。

這與傳統(tǒng)還原論研究形成了明顯不同。

傳統(tǒng)生命科學(xué)強(qiáng)調(diào)的是：在可控條件下建立因果關(guān)系。而AI與大數(shù)據(jù)更擅長(zhǎng)的，則是從復(fù)雜數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)與模式。

于是，生命科學(xué)第一次真正開(kāi)始面對(duì)一個(gè)問(wèn)題：

關(guān)聯(lián)，是否能夠替代機(jī)制？

AI時(shí)代與生命科學(xué)的邊界

AlphaFold對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的成功，第一次讓人類(lèi)看到：生命活動(dòng)背后的某些復(fù)雜規(guī)律，或許能夠通過(guò)大模型與深度學(xué)習(xí)被“學(xué)習(xí)”出來(lái)。

于是，出現(xiàn)了很多驚人的預(yù)測(cè)：十年內(nèi)解決所有人類(lèi)疾病，徹底攻克衰老，重新設(shè)計(jì)生命。

但真正重要的問(wèn)題是：我們的逆向工程，究竟進(jìn)行到了什么程度？

即便所有蛋白結(jié)構(gòu)都被解析，所有空間位置都被確定，疾病狀態(tài)中的所有變化都被系統(tǒng)記錄，是否就意味著我們真正理解了疾??？

問(wèn)題恰恰在這里。

因?yàn)樽兓旧?，并不一定就是病因?/p>

最明顯的變化，未必是最早發(fā)生的變化；最強(qiáng)烈的變化，也未必是真正驅(qū)動(dòng)疾病的變化。很多變化，可能只是系統(tǒng)失衡后的結(jié)果，甚至只是代償反應(yīng)。真正困難的，并不是“觀察變化”，而是如何在可控條件下建立真正可靠的因果關(guān)系。

否則，任何一個(gè)熬夜、喝咖啡、發(fā)炎，或者老板當(dāng)天情緒與興趣方向的變化，都足以在組學(xué)數(shù)據(jù)里制造出成千上萬(wàn)個(gè)“重大機(jī)制”。

而生命系統(tǒng)中的因果關(guān)系，往往并不是線性的。中間可能存在未知調(diào)節(jié)層、時(shí)間依賴(lài)、空間依賴(lài)、環(huán)境依賴(lài)以及目前完全未知的黑箱。

這些黑箱，并不僅僅存在于理論中。它們每天都在實(shí)驗(yàn)室里不斷出現(xiàn)，包括在我自己的實(shí)驗(yàn)室中。很多時(shí)候，現(xiàn)象真實(shí)存在，實(shí)驗(yàn)也穩(wěn)定可靠，但目前技術(shù)與研究體系，依然無(wú)法解釋其背后的運(yùn)行邏輯。

因此，AI、大數(shù)據(jù)與整體組學(xué)當(dāng)然會(huì)極大加速生命科學(xué)研究，但它們不會(huì)真正取代小團(tuán)隊(duì)、探索性、以傳統(tǒng)還原論為基礎(chǔ)的機(jī)制研究。

因?yàn)樯茖W(xué)最終仍然需要在可控條件下建立因果關(guān)系。

真正重要的新發(fā)現(xiàn)，很多時(shí)候依然來(lái)自一個(gè)個(gè)小實(shí)驗(yàn)室中，對(duì)一個(gè)異?，F(xiàn)象長(zhǎng)期而執(zhí)著的追問(wèn)，并最終把光亮照進(jìn)這些黑箱。

科學(xué)研究與人的成長(zhǎng)

科學(xué)研究從來(lái)不只是尋找答案。

它同樣是在不斷追問(wèn)中，理解世界，也理解自己。

真正決定一個(gè)科學(xué)家最終能走多遠(yuǎn)的，往往也并不是技術(shù)。因?yàn)榧夹g(shù)終究可以學(xué)習(xí)，也可以通過(guò)合作來(lái)利用。真正稀缺的，其實(shí)是在表象之下，發(fā)現(xiàn)可以入手研究問(wèn)題的能力。

技巧可以讓人走得快，但只有問(wèn)題，才能決定一個(gè)科學(xué)家最終能走多遠(yuǎn)。

科研真正培養(yǎng)的，從來(lái)不只是知識(shí)與技術(shù)，而是判斷力。

也許人類(lèi)永遠(yuǎn)無(wú)法徹底完成對(duì)生命的理解。因?yàn)樯旧?，不僅承載著淹沒(méi)的歷史，同時(shí)還是一個(gè)仍在不斷演化中的系統(tǒng)。

但科學(xué)的意義，或許從來(lái)也不在于終點(diǎn)。

通過(guò)不斷提出更深的問(wèn)題，

并在追問(wèn)這些問(wèn)題的過(guò)程中，

一點(diǎn)點(diǎn)接近世界的真實(shí)。

從而回應(yīng)人類(lèi)亙古以來(lái)最深的追問(wèn)：

我從哪里來(lái)？

又將到哪里去？