題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

衰老是認(rèn)知功能下降的最大風(fēng)險(xiǎn)因素，伴隨著學(xué)習(xí)與記憶能力逐漸下降。近年來的研究顯示，衰老不僅僅是大腦自身的退化過程，外周的衰老變化也會(huì)驅(qū)動(dòng)大腦衰老。因此，找到外周能驅(qū)動(dòng)大腦衰老的關(guān)鍵因子，是逆轉(zhuǎn)老年認(rèn)知衰退的關(guān)鍵。

CD8+ T細(xì)胞功能衰退是免疫衰老的關(guān)鍵標(biāo)志。以往研究已證實(shí)，腦內(nèi)浸潤的CD8+ T細(xì)胞極少，絕大多數(shù)CD8+ T細(xì)胞都在外周循環(huán)里。目前，尚不清楚這些未進(jìn)入大腦的CD8+ T細(xì)胞對(duì)認(rèn)知的影響。

2026年5月14日，加州大學(xué)舊金山分校科研團(tuán)隊(duì)在"Immunity"期刊上發(fā)表了一篇題為" Aged circulating CD8+ T cells and their secreted factors drive cognitive decline "的研究論文。

研究顯示，外周血液中循環(huán)的衰老CD8+ T細(xì)胞，即使不進(jìn)入大腦，也能通過分泌GZMK遠(yuǎn)程攻擊海馬體，直接驅(qū)動(dòng)認(rèn)知衰退。

重要的是，研究還發(fā)現(xiàn)，無需侵入大腦，使用CD8a抗體清除血液中衰老CD8+ T細(xì)胞，或特異性抑制GZMK，均能顯著改善老年小鼠認(rèn)知功能，為延緩或逆轉(zhuǎn)認(rèn)知下降提供了非侵入大腦的全新治療策略。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過異時(shí)聯(lián)體共生技術(shù)，將年輕小鼠與老年小鼠的血液循環(huán)連通，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，衰老T細(xì)胞非常頑固，盡管在年輕血液中循環(huán)了4周，其仍保持穩(wěn)定的衰老特性，高表達(dá)與炎癥和衰老相關(guān)的標(biāo)志物。

進(jìn)一步將老年小鼠CD8+ T細(xì)胞移植入年輕小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞幾乎不進(jìn)入大腦，但可快速誘發(fā)海馬體衰老特征，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶顯著衰退。

這表明，衰老CD8+ T細(xì)胞的傷腦作用，并不是因?yàn)槠淝秩氪竽X，而是通過分泌某種因子來實(shí)現(xiàn)的。

當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)使用百日咳毒素（PTx）、托法替尼抑制T細(xì)胞激活后，衰老CD8+ T細(xì)胞則不再促進(jìn)認(rèn)知衰退，這證明T細(xì)胞激活及其分泌的因子，是促進(jìn)認(rèn)知衰退的核心。

通過老年小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，使用CD8a抗體清除血液中衰老CD8+ T細(xì)胞，可顯著逆轉(zhuǎn)老年認(rèn)知衰退。

圖源：論文截圖

機(jī)制分析顯示，顆粒酶K（GZMK）是衰老CD8+ T細(xì)胞分泌的核心促衰老因子，將年輕T細(xì)胞過表達(dá)GZMK可直接導(dǎo)致年輕小鼠認(rèn)知障礙，通過靜脈注射提升GZMK水平同樣足以損害年輕小鼠認(rèn)知。重要的是，使用特異性GZMK抑制劑處理老年小鼠，則可顯著改善其認(rèn)知功能。

研究指出，這項(xiàng)研究顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知，大腦衰老并非僅由腦內(nèi)因素驅(qū)動(dòng)，外周衰老CD8+ T細(xì)胞亦是關(guān)鍵推手，它即使不進(jìn)入大腦，也可通過分泌GZMK直接驅(qū)動(dòng)認(rèn)知衰退。

不過，這也為延緩或逆轉(zhuǎn)認(rèn)知下降提供了非侵入大腦的全新治療策略，清除血液中衰老CD8+ T細(xì)胞，或靶向血液中的GZMK，即可實(shí)現(xiàn)認(rèn)知“年輕化”，而非必須靶向大腦。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.04.014

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