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多價(jià)納米顆粒疫苗可激發(fā)強(qiáng)效的T 細(xì)胞依賴性（TD）抗體應(yīng)答，但其啟動(dòng) CD4?T 細(xì)胞輔助作用的機(jī)制尚不明確。

2026年5月4日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所侯百東、華兆琳共同通訊在Cell Reports（IF=8.1）在線發(fā)表題為“Multivalent nanoparticles activate T-dependent antibody response via antigen presentation by both B cells and dendritic cells”的研究論文 。本研究發(fā)現(xiàn)，在AP205、鐵蛋白等不同納米顆粒載體平臺(tái)中，抗原特異性B細(xì)胞均可作為抗原呈遞細(xì)胞（APC）啟動(dòng)CD4?T細(xì)胞初始活化。

本研究以新冠病毒受體結(jié)合域（SARS-CoV-2RBD）與猴痘病毒A35抗原為模型證實(shí)：B細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞（DC）可通過功能互補(bǔ)，共同啟動(dòng)CD4?T細(xì)胞的早期活化。在非B細(xì)胞缺失MHCII類分子表達(dá)的宿主體內(nèi)，僅靠B細(xì)胞就足以驅(qū)動(dòng)初始CD4?T細(xì)胞增殖。此外，B細(xì)胞介導(dǎo)的抗原呈遞是引流淋巴結(jié)以外區(qū)域產(chǎn)生T細(xì)胞依賴性免疫應(yīng)答所必需的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本研究揭示了多價(jià)納米顆粒通過招募B細(xì)胞充當(dāng)抗原呈遞細(xì)胞的通用作用機(jī)制，同時(shí)為提升疫苗誘導(dǎo)的免疫效力提供了潛在策略。

多價(jià)納米顆粒疫苗的興起，推動(dòng)結(jié)構(gòu)生物學(xué)、免疫學(xué)與納米技術(shù)實(shí)現(xiàn)跨領(lǐng)域融合并迎來(lái)變革式發(fā)展。早期研究發(fā)現(xiàn)：病毒或細(xì)菌表面重復(fù)排列的抗原結(jié)構(gòu)可誘導(dǎo)強(qiáng)烈抗體應(yīng)答。受此啟發(fā)，研究者不僅開發(fā)了由病毒天然包膜或衣殼蛋白構(gòu)成的病毒樣顆粒（VLP）疫苗，還構(gòu)建了多種納米顆粒載體平臺(tái)，用于展示天然不具備規(guī)則多價(jià)結(jié)構(gòu)的病原體抗原。許多不同的蛋白質(zhì)支架已被探索為構(gòu)建這些納米粒子平臺(tái)奠定基礎(chǔ)。植物表達(dá)系統(tǒng)可制備包膜蛋白嵌入脂質(zhì)膜的病毒樣顆粒，已應(yīng)用于新冠疫苗研發(fā)。依托計(jì)算平臺(tái)與深度學(xué)習(xí)技術(shù)，計(jì)算蛋白設(shè)計(jì)的最新進(jìn)展還可從頭設(shè)計(jì)蛋白支架，使其自組裝為納米顆粒，高精度展示病毒抗原。這些突破為解決疫苗學(xué)長(zhǎng)期存在的難題開辟了新方向。

盡管技術(shù)發(fā)展迅速，但多價(jià)納米顆粒疫苗增強(qiáng)免疫應(yīng)答的免疫學(xué)機(jī)制仍未完全闡明。抗原價(jià)態(tài)與B細(xì)胞活化強(qiáng)度密切相關(guān)，主要通過B細(xì)胞受體（BCR）交聯(lián)實(shí)現(xiàn)。提高抗原價(jià)態(tài)可降低B細(xì)胞活化的親和力閾值，使更多B細(xì)胞克隆參與免疫應(yīng)答。近期研究表明，多價(jià)抗原可規(guī)避Lyn介導(dǎo)的抑制信號(hào)通路，上調(diào)c-Myc與NF-κB活化，即便無(wú)T細(xì)胞輔助、無(wú)佐劑也能強(qiáng)效促進(jìn)B細(xì)胞增殖。上述研究解釋了多價(jià)疫苗如何通過B細(xì)胞固有機(jī)制誘發(fā)強(qiáng)效非T細(xì)胞依賴性（TI）抗體應(yīng)答，但仍無(wú)法完全闡明其增強(qiáng)T細(xì)胞依賴性（TD）應(yīng)答的分子機(jī)制。

樹突狀細(xì)胞（DC）是啟動(dòng)濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfh）分化的核心細(xì)胞，而Tfh分化是T細(xì)胞依賴性B細(xì)胞應(yīng)答的必要條件。與之相符，多數(shù)已獲批臨床的病毒樣顆粒疫苗雖能強(qiáng)效結(jié)合BCR，仍需佐劑才能誘發(fā)穩(wěn)健的T細(xì)胞依賴性抗體應(yīng)答。通過吸附或自組裝方式將抗原、佐劑整合入納米顆粒，即便抗原未呈規(guī)則陣列排布，也能顯著增強(qiáng)抗體應(yīng)答。但對(duì)于專門靶向激活B細(xì)胞的多價(jià)納米顆粒，樹突狀細(xì)胞在啟動(dòng)該類免疫應(yīng)答中是否必需，目前尚無(wú)定論。

本課題組前期利用Qβ衍生病毒樣顆粒（Qβ-VLPs）研究發(fā)現(xiàn)：抗原特異性B細(xì)胞而非樹突狀細(xì)胞，是啟動(dòng)初始CD4?T細(xì)胞活化、促進(jìn)Tfh分化的主要抗原呈遞細(xì)胞（APC）。這種以B細(xì)胞為主導(dǎo)的抗原呈遞現(xiàn)象，在其他模型中同樣存在。B細(xì)胞發(fā)揮有效抗原呈遞功能依賴天然免疫信號(hào)，尤以Toll樣受體（TLR）/MyD88通路最為關(guān)鍵。大腸桿菌組裝Qβ-VLP時(shí)會(huì)包裹單鏈RNA（ssRNA），可作為TLR7天然配體，激活B細(xì)胞固有TLR7-MyD88信號(hào)通路。但由于Qβ-VLP應(yīng)答中B細(xì)胞受體激活與TLR信號(hào)高度耦合，抗原多價(jià)性在決定抗原呈遞細(xì)胞類型中的特異作用尚不明確。對(duì)于本身不含TLR固有配體的納米顆粒，究竟由何種抗原呈遞細(xì)胞啟動(dòng)初始CD4?T細(xì)胞應(yīng)答，也一直懸而未決。

圖形摘要（圖源自Cell Reports ）

本研究選用AP205衍生病毒樣顆粒（AP205-VLPs）作為靈活的多價(jià)抗原展示平臺(tái)。為區(qū)分抗原多價(jià)性與天然免疫信號(hào)各自的作用，本研究構(gòu)建兩種其余組分完全一致、僅差異在于是否包裹單鏈RNA的AP205-VLPs制劑。研究發(fā)現(xiàn)僅依靠抗原多價(jià)性，就足以使抗原特異性B細(xì)胞充當(dāng)抗原呈遞細(xì)胞、啟動(dòng)初始CD4?T細(xì)胞活化；多價(jià)抗原無(wú)需佐劑即可誘導(dǎo)同源CD4?T細(xì)胞增殖。但完整Tfh分化與生發(fā)中心形成還需要額外天然免疫信號(hào)：既可由病毒樣顆粒包裹ssRNA、激活B細(xì)胞固有TLR信號(hào)提供，也可由空病毒樣顆粒聯(lián)合外加佐劑共給藥實(shí)現(xiàn)。B細(xì)胞介導(dǎo)的抗原呈遞可支持引流淋巴結(jié)（dLN）以外的生發(fā)中心應(yīng)答，并拓寬生發(fā)中心B細(xì)胞多樣性。本研究揭示了一種全新分子機(jī)制，也為闡釋多價(jià)納米顆粒疫苗具備超強(qiáng)免疫原性提供了重要理論依據(jù)。

參考消息：

10.1016/j.celrep.2026.117332

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撰寫| iNature

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice