近日，《自然》期刊發(fā)表了一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)亥姆霍茲慕尼黑中心等多家研究機(jī)構(gòu)的突破性研究成果。科學(xué)家們成功研發(fā)出一種名為“GLP-1—GIP—lanifibranor”的創(chuàng)新型藥物分子，它能夠同時(shí)作用于體內(nèi)的5個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。

其中，GLP-1—GIP部分負(fù)責(zé)激活細(xì)胞表面受體，幫助藥物進(jìn)入靶細(xì)胞并促進(jìn)減重；lanifibranor則能精準(zhǔn)在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)脂肪和糖代謝。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，這一策略展現(xiàn)出顯著的減肥和降糖效果，為肥胖癥和2型糖尿病的治療帶來(lái)了全新的希望。

要理解這項(xiàng)突破，我們需要先了解兩類重要的藥物靶點(diǎn)。

第一類是腸促胰素受體，包括GLP-1受體和GIP受體。它們是體內(nèi)天然的“血糖調(diào)節(jié)器”。當(dāng)我們進(jìn)食后，腸道會(huì)分泌GLP-1和GIP這兩種激素，它們能刺激胰島素分泌、抑制食欲、延緩胃排空。近年來(lái)涌現(xiàn)的減肥藥，例如司美格魯肽和替爾泊肽正是模擬了這些激素的作用。

第二類是PPAR核受體家族，它包括PPARα、PPARγ和PPARδ三大成員。它們能夠調(diào)控大量與糖脂代謝、炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因。而lanifibranor是一種針對(duì)PPARα/γ/δ的三重激動(dòng)劑，目前正在進(jìn)行治療代謝相關(guān)脂肪性肝炎的臨床試驗(yàn)。然而，這類藥物可能導(dǎo)致體重增加、水腫等副作用。

那么，能否有方式將這兩類藥物的優(yōu)勢(shì)結(jié)合起來(lái)，同時(shí)規(guī)避各自的缺點(diǎn)呢？這項(xiàng)研究給出了肯定的答案。

圖片來(lái)源：123RF

研究團(tuán)隊(duì)采用了一種巧妙的化學(xué)方法，他們將lanifibranor共價(jià)連接到一個(gè)已經(jīng)優(yōu)化好的GLP-1-GIP雙激動(dòng)劑多肽骨架上，形成了一個(gè)全新的單分子GLP-1—GIP—lanifibranor。

這個(gè)設(shè)計(jì)的精妙之處在于可以實(shí)現(xiàn)靶向遞送。GLP-1-GIP部分負(fù)責(zé)準(zhǔn)確定位，它們帶著lanifibranor定向進(jìn)入那些表面擁有GLP-1或GIP受體的細(xì)胞。這樣一來(lái)，lanifibranor只在需要的地方發(fā)揮作用，避免了全身給藥帶來(lái)的副作用。事實(shí)上，使用這種偶聯(lián)方式后，實(shí)現(xiàn)改善肝臟代謝所需的lanifibranor用量?jī)H為傳統(tǒng)劑量的近七千分之一。

在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，這一新分子展現(xiàn)出了顯著的治療優(yōu)勢(shì)。與單獨(dú)使用GLP-1-GIP或司美格魯肽相比，新型分子使小鼠體重下降得更明顯，而且這種效應(yīng)主要來(lái)自于脂肪的減少。治療期間，小鼠的進(jìn)食量明顯減少。

分析顯示，小鼠的葡萄糖耐量和胰島素敏感性均得到顯著改善，新分子能更有效地抑制肝臟的內(nèi)源性葡萄糖生成。此外，新分子顯著降低了肝臟的甘油三酯水平，并改善了肝功能指標(biāo)。令人驚喜的是，它沒有引起傳統(tǒng)PPAR激動(dòng)劑常見的貧血、體液潴留等問(wèn)題。

圖片來(lái)源：123RF

從機(jī)制上來(lái)看，新分子的減肥效果依賴于GLP-1和GIP兩個(gè)受體。在敲除任何一種受體的肥胖小鼠中，新分子的減重效果都會(huì)大打折扣。而改善血糖控制，則主要?dú)w功于其攜帶的PPARδ激動(dòng)劑。當(dāng)使用其他藥物阻斷PPARδ功能后，新分子的降糖效應(yīng)就會(huì)消失。

分析顯示，該藥物在肝臟、脂肪和肌肉組織中引發(fā)了數(shù)千個(gè)基因表達(dá)的變化，主要集中在抗炎、脂質(zhì)代謝、氧化磷酸化和細(xì)胞周期調(diào)控等關(guān)鍵通路上。

這項(xiàng)研究開辟了一個(gè)全新的藥物設(shè)計(jì)思路，將腸促胰素類多肽藥物與調(diào)節(jié)代謝通路的核受體小分子藥物相結(jié)合，通過(guò)靶向遞送實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。當(dāng)然，這還只是臨床前研究的結(jié)果。在小鼠身上觀察到的驚人療效，能否安全地在人類身上重現(xiàn)，還需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的人體臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，這也是研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃未來(lái)繼續(xù)推進(jìn)的方向。

參考資料：

[1] Liskiewicz, D., Novikoff, A., Khalil, A. et al. GLP-1R–GIPR–PPARα/γ/δ quintuple agonism corrects obesity and diabetes in mice. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10427-5

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