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異質性強？量身定制考慮一下。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）作為最常見的自身免疫性疾病之一，讓許多醫(yī)患陷入了漫長的“抗狼”泥沼中。SLE為何病情遷延不易治療？究其原因，以下幾條原因難逃其咎：

• 病因復雜：SLE是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機制涉及遺傳易感性、免疫紊亂、內外環(huán)境因素等，病因復雜，發(fā)病機制尚未完全清楚，使得治療方式難以針對病因，難以根治。

• 病情異質：SLE患者的臨床表現(xiàn)異質性強，有的以皮膚病變?yōu)橹?，有的以腎炎為主，有的全身多器官受累，使得治療難以統(tǒng)一，需要根據(jù)病情制定個體化治療方案。

• 缺乏特效藥物：目前尚無針對SLE本身的特效治療藥物，主要依靠激素、免疫抑制劑等非特異性治療，使得治療效果難以持久，而且會產生較多不良反應。

• 易復發(fā)難控：SLE患者即使在治療中達到穩(wěn)定緩解，也易因各種因素引發(fā)復發(fā)，使得長期管理和隨訪難度大，難以完全控制。

  
  

• 器官損害難逆：SLE可累及腎臟、神經系統(tǒng)、血管等多個系統(tǒng)和器官，一旦出現(xiàn)嚴重損害，難以完全逆轉，加重了疾病負擔和難治性。

  
  

• 治療依從性差：SLE通常需要長期治療，而激素等免疫抑制治療會產生較多不良反應，影響了患者的依從性，使得治療效果減弱。

目前指南推薦的SLE管理主要涉及糖皮質激素、免疫抑制劑、其他對癥支持治療、生活方式干預、定期隨訪等，條件允許的情況下也可進行器官移植[1]，然而隨著技術升級和觀念迭代，目前“粗放”管理的弊端似乎越來越顯現(xiàn)。

圖1.目前的SLE管理概覽 [2] （GC：糖皮質激素，HCQ：羥氯喹，AZA：硫唑嘌呤，MMF：嗎替麥考酚酯，CYP：環(huán)磷酰胺，MTX：甲氨蝶呤，Tac：他克莫司）

SLE管理的缺點有哪些

SLE的異質性和多器官受累特點給疾病的管理帶來很大挑戰(zhàn)，需要多學科間的協(xié)作，目前的主流管理方案存在以下缺點：

• 過度依賴激素

  
  

• 聯(lián)合治療不足

  
  

• 手術治療機會缺失

  
  

• 隨訪不規(guī)范

• 多學科協(xié)作不足

• 新藥研發(fā)滯后

那么SLE的管理有機會精耕細作嗎，也許期待中的未來已來。

SLE的精準醫(yī)療

精準醫(yī)療的概念較多出現(xiàn)于腫瘤學科中，而SLE也具有精準醫(yī)療的可能性。雖然SLE的分層治療和精準醫(yī)療是一個相當大的挑戰(zhàn)，但是研究發(fā)現(xiàn)越來越多與SLE臨床異質性相關的基因和表型相關位點（STAT4、IRF5、PDGF基因、HAS2、ITGAM和SLC5A11等），同時表觀遺傳變異（DNA甲基化、組蛋白修飾和微小RNA）也在SLE的強異質性中發(fā)揮了重要作用。

而結合這些發(fā)現(xiàn)，使用流式細胞術、質量細胞術、轉錄組學、微陣列分析和單細胞RNA測序等技術，進行免疫分析，從而做出可預測結果的個體化治療決策，就是SLE管理精耕細作的未來。

圖2.SLE異質性相關的基因位點[2]

縱觀風濕免疫病臨床試驗的歷史，SLE往往是最容易出現(xiàn)陰性結果的那個——許多單克隆抗體在II期試驗中似乎成功了，但在III期試驗中卻失敗，如ustekinumab（抗IL-12–IL-23）、epratuzumab（抗CD22）、baricitinib（一種JAK抑制劑）和vitakinumab（抗IL-17）等，因此研究者們認為：根據(jù)潛在的分子病理學對SLE患者進行分層可以提高新藥的臨床反應率 [3] 。

SLE的精準醫(yī)療除了考慮到每個患者在遺傳、環(huán)境和生活方式方面的個體差異、治療疾病的晚期及其并發(fā)癥以外，同時提供了臨床癥狀和體征出現(xiàn)之前預測疾病發(fā)生的可能性，還提供了關注預防和早期干預的機會，旨在于正確的時間為正確的患者提供最好的醫(yī)療干預措施。

SLE精準醫(yī)療的應用

隨著組學技術和生物信息學手段的不斷跟進，SLE精準醫(yī)療更具體的應用逐漸豐富。2021年，F(xiàn)DA批準使用Anifrolumab（一種抗干擾素受體抗體）治療非腎病性SLE，并批準使用新型鈣調神經磷酸酶抑制劑Voclosporin治療狼瘡性腎炎（LN） [4] 。在此之前，F(xiàn)DA也批準了貝利木單抗（一種針對B細胞激活因子的抗體），這些新藥都豐富了“抗狼“的武器庫，但是如何根據(jù)免疫表型對患者進行分層，就需要精準醫(yī)療的幫助。

確定發(fā)病機制

在一名患有單基因SLE的兒童中發(fā)現(xiàn)了一種新的TLR7功能獲得性突變，導致TLR7信號傳導增強和B細胞存活異常，研究者認為這可能是SLE的關鍵驅動因素 [5] ，而后研究者用CRISPR技術復制這種基因異常，在小鼠模型中復制了SLE的臨床表型，提供了強有力證據(jù)，表明這的確是核心發(fā)病因素。

疾病預測

遺傳學影響SLE的易感性、嚴重程度、臨床表現(xiàn)和對治療的反應，細化到表觀遺傳方面，表觀遺傳修飾可影響基因表達和細胞功能，并且相關位點具有作為SLE治療靶點的潛力。

如DNA甲基化的改變也發(fā)生在對紫外線輻射的反應中，而這與SLE發(fā)作有關 [6] 。在轉基因小鼠中，T細胞中ERK途徑信號傳導的減少影響DNA甲基轉移酶的表達并導致抗dsDNA抗體的產生 [7] 。

組蛋白乙?；图谆且环N蛋白質修飾，可以影響免疫相關基因的表達，從而促進SLE中CD4+T細胞的自身反應性。低乙酰化與SLE疾病活動呈負相關，而低甲基化與SLE疾病活動呈正相關 [8] 。

MicroRNAs（miRNAs）是一類參與基因表達轉錄后調控的非編碼RNA，尿miRNA與腎臟疾病和腎纖維化相關，未來可能作為尿液生物標志物發(fā)揮作用，有研究表明miRNAs參與調節(jié)關鍵的炎癥通路，參與SLE的異常免疫反應 [9] 。

提高藥物應答

Anifrolumab是一種單克隆抗體，通過與I型干擾素受體結合來阻斷IFNα和IFNβ信號傳導（已獲得FDA和EMA批準），多項證據(jù)支持I型干擾素參與SLE發(fā)病，Tulip-2試驗的結果表明，Anifrolumab對高干擾素標記的患者更有效，如果借助精準醫(yī)療技術，則可以使得藥物應答率更高，使患者更容易獲益 [4] 。

圖3.SLE的精準醫(yī)療模式 [2]

總結

精準醫(yī)學在SLE中的應用前景主要在于通過匹配治療方案與具有特定特征患者來提高響應率，這種方法應該可以改善SLE的臨床實踐，同時一些藥物的Ⅱ期試驗的積極結果表明可能會用于臨床SLE使用，因此也可以通過精準醫(yī)療提高試驗陽性結果而增速SLE新藥獲批。

本質上而言，SLE精準醫(yī)學的最大挑戰(zhàn)是解決異質性。遺傳分析為臨床醫(yī)生認知SLE復雜性提供了更廣泛卻不乏深入的線索。

具體而言：

• 流式細胞術或質譜細胞術對外周血免疫表型進行檢測,可以識別與疾病異質性相關的免疫細胞亞群；

• 單細胞轉錄組分析徹底改變了免疫標志物分析,有潛力將這種異質性疾病依據(jù)激活的分子通路進行亞族劃分；

• 表觀遺傳學可以促進生物標記物候選物的發(fā)現(xiàn),并篩選臨床試驗的患者,從而提高成功概率。

然而,雖然有證據(jù)表明治療方法的精準醫(yī)療即將來臨,但對SLE治療的幫助仍然存在于理想中，有待更長的時間段內全世界共同解決。

參考文獻：

[1] Ameer M A, Chaudhry H, Mushtaq J, et al. An overview of systemic lupus erythematosus (SLE) pathogenesis, classification, and management[J]. Cureus, 2022, 14(10).

[2]Fasano S, Milone A, Nicoletti G F, et al. Precision medicine in systemic lupus erythematosus[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2023: 1-12.

[3]Pitzalis, C., Choy, E. H. S. & Buch, M. H. Transforming clinical trials in rheumatology: towards patient-centric precision medicine. Nat. Rev. Rheumatol. 16, 590–599 (2020).

[4]Morand, E. F. et al. Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N. Engl. J. Med. 382, 211–221 (2020)

[5]Brown, G. J. et al. TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus. Nature 605, 349–356 (2022).

[6]De Oliveira, N. F. P., de Souza, B. F. & de Castro Coêlho, M. UV radiation and its relation to DNA methylation in epidermal cells: a review. Epigenomes 4, 23 (2020).

[7]Sawalha, A. H. et al. Defective T-cell ERK signaling induces interferon-regulated gene expression and overexpression of methylation-sensitive genes similar to lupus patients. Genes Immun. 9, 368–378 (2008).

[8]Adams, D. E. & Shao, W. H. Epigenetic alterations in immune cells of systemic lupus erythematosus and therapeutic implications. Cells 11, 506 (2022).

[9]So, B. Y. F., Yap, D. Y. H. & Chan, T. M. MicroRNAs in lupus nephritis—role in disease pathogenesis and clinical applications. Int. J. Mol. Sci. 22, 10737 (2021).

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本文首發(fā)：醫(yī)學界風濕免疫頻道

本文作者：桂枝

責任編輯：芋子

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