太空失重（微重力）環(huán)境可引起航天員骨 代謝紊亂（骨質(zhì)流失）【1】和心血管功能失調(diào)（頸動(dòng)脈僵硬度升高）【2】等多種病理生理改變。同時(shí)，隨著我國(guó)老齡化的趨勢(shì)日益嚴(yán)重，地面老年長(zhǎng)期臥床患者已經(jīng)接近 5000 萬(wàn)【3】，長(zhǎng)期臥床引起骨代謝紊亂（骨質(zhì)疏松）【1, 5】和心血管功能失調(diào)（動(dòng)脈硬化）【6, 7】。 兩者 均是典型的 “ 天地共患疾病 ” 。 成骨細(xì)胞 介 導(dǎo)的骨形成減少是失 重所致 骨質(zhì)流失 與地面 長(zhǎng)期臥床所致 骨質(zhì)疏松的核心機(jī)制之一【8, 9】。硬骨抑素 （ Sclerostin ） 作為骨形成的負(fù)調(diào)控因子，已成為 促 成骨治療的重要靶點(diǎn)【10】。已上市的 主要靶向硬骨抑素蛋白 loop2 結(jié)構(gòu)域的單抗藥物 治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效顯著，并擬納入 NASA 2030 火星計(jì)劃用于對(duì)抗宇航員失重性骨質(zhì)流失【11】。然而， 該藥物 在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了嚴(yán)重心血管事件， 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 （ US-FDA ） 已 “ 黑框警 告” 其心血管風(fēng)險(xiǎn)【12】，在本身就易誘發(fā)心血管功能失調(diào)的 失重 / 長(zhǎng)期臥床條件 下，安全隱患尤為突出。 因此，亟需 開(kāi)發(fā) 既能有效抗骨質(zhì)流失、又具備心血管安全性的 硬骨抑素精準(zhǔn)抑制策略 ，以防治太空失重及 老年 長(zhǎng)期臥床 所致 骨質(zhì)流失 。

香港浸會(huì)大學(xué) 等團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期圍繞 硬骨抑素 展開(kāi)研究。 之前的研究 發(fā)現(xiàn) 硬骨抑素 loop3 結(jié)構(gòu)域僅參與 抑制骨形成，而不參與心血管保護(hù)，提示其 有望成 為心血管安全的促成骨精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)【13】?；谶@一靶點(diǎn)的核酸 適 配體 Apc001 ，在成骨不全 癥動(dòng)物 模型中驗(yàn)證了其促成骨效能與心血管安全性【14】。硬骨抑素通過(guò)其 loop2 結(jié)構(gòu)域與巨噬細(xì)胞 表面 ApoER2 受體相互作用，抑制動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心血管事件【15】。進(jìn)一步 研究發(fā)現(xiàn) 硬骨抑素 loop3 結(jié)構(gòu)域與成骨細(xì)胞 LRP4 受體結(jié)合的 “ 錨定 ” 機(jī)制，促進(jìn) 硬骨抑素 loop2-LRP6 結(jié)合，從而參與硬骨抑素抑制 Wnt /β catenin 信號(hào)通路，負(fù)調(diào)控骨形成【16】。

近期 ， 團(tuán)隊(duì)將研究 拓展至失 應(yīng)力 所致骨質(zhì)流失 領(lǐng)域 。 香港浸會(huì)大學(xué)羅守輝骨與關(guān)節(jié)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所 張戈 講座教授團(tuán)隊(duì) （ 靶點(diǎn)分子機(jī)制 研究） 、粵港澳大灣區(qū)適配體轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)國(guó)際研究平臺(tái) 王璐瑤 教授團(tuán)隊(duì) （ 骨代謝 研究） 與 香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院 張保亭 教授團(tuán)隊(duì)（結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究）、 中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué) 張舒 教授團(tuán)隊(duì) （ 頸動(dòng)脈功能研究 ） 、 香港中文大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 秦嶺 教授 （ 歐洲科學(xué)院院士 ）及 香港浸會(huì)大學(xué) 系統(tǒng)醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)研究院 呂愛(ài)平 講座 教授 （ 歐洲科學(xué)院院士 ） 合作， 在Journal ofOrthopaedicTranslation發(fā)表題為TranslationBlockinginteraction ofsclerostinloop3 with osteoblastic LRP4 counteracts bone loss without increasing arterial stiffness during mechanical unloading的研究成果。該研究在失應(yīng)力模型中驗(yàn)證靶向硬骨抑素loop3的安全價(jià)值與抗骨質(zhì)流失潛力。

本研究 采 用 模擬失應(yīng) 力（機(jī)械回旋和后肢懸吊）模型 ， 首次發(fā)現(xiàn)硬骨抑素 loop3 結(jié)構(gòu) 域 同樣 通過(guò)與成骨細(xì)胞 LRP4 受體相互作用，參與貢獻(xiàn)失應(yīng)力引起的骨質(zhì)流失。特異性基因敲除 或靶向 抑制硬骨抑素 loop3 結(jié)構(gòu)域 ，可顯著對(duì)抗 模擬失應(yīng)力 小鼠 的 骨質(zhì)流失，且 不 增加頸動(dòng)脈僵硬度 （ 與加重頸動(dòng)脈僵硬的 已上市單抗藥物 形成鮮明對(duì)比 ） 。這意味著， 該 精準(zhǔn)硬骨抑素抑制 策略在失應(yīng)力環(huán)境下具有獨(dú)特的心血管安全性優(yōu)勢(shì)。 這一 研究成果為開(kāi)發(fā)用于航天員及地面 老年 長(zhǎng)期臥床患者的心血管 安全抗 骨質(zhì)流失 藥物提供了關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)依據(jù) 與轉(zhuǎn)化基礎(chǔ) 。

香港浸會(huì)大學(xué)羅 守輝骨 與關(guān)節(jié)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所張戈 講座 教授、粵港澳大 灣區(qū)適配體 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)國(guó)際研究平臺(tái)王璐瑤教授、香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院張保亭教授 、 中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué) 張舒 教授 為該 研究 論文的共同通訊作者。粵港澳大 灣區(qū)適配體 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)國(guó)際研究平臺(tái)王璐瑤教授、 香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院 張寧 博士 與 江和文博士 、 香港浸會(huì)大學(xué)博士研究生陶曉 卉 同學(xué)、香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院 馬元 博士 、 中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué) 胡澤兵 教授 為該論文的共同第一作者。 香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院秦嶺教授 （歐洲科學(xué)院院士） 對(duì) 本 項(xiàng)工作 的骨代謝研究給予了關(guān)鍵指導(dǎo)， 香港浸會(huì)大學(xué)系統(tǒng)醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)研究院呂愛(ài)平教授（歐洲科學(xué)院院士） 對(duì) 本項(xiàng)工作的 分子生物學(xué) 研究提 出 了 專業(yè)建議 ，中國(guó)科學(xué)院上海技術(shù)物理研究所張濤研究員對(duì) 構(gòu)建 模擬失應(yīng)力 細(xì)胞 模型提供了專業(yè) 指導(dǎo) 。

https://authors.elsevier.com/sd/article/S2214-031X(26)00073-2

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參考文獻(xiàn)

1. Stavnichuk, M. A systematic review and meta-analysis of bone loss in space travelers.NPJ Microgravity6 , 13 (2020).

2. Hughson, R.L. , et al. Increased postflight carotid artery stiffness and inflight insulin resistance resulting from 6-mo spaceflight in male and female astronauts. American journal of physiology.Heart and circulatory physiology310 , H628-638 (2016).

3. Min, Z. Research Progress on Common Nursing Models for Pressure Ulcers in Elderly Long-Term Bedridden Patients.Aging Research12 , 653-659 (2025).

4. Gaudio, A. , et al. Increased sclerostin serum levels associated with bone formation and resorption markers in patients with immobilization-induced bone loss.JClinEndocrinolMetab95 , 2248-2253 (2010).

5. Buehlmeier , J. , et al. Markers of bone metabolism during 14 days of bed rest in young and older men.JMusculoskeletNeuronal Interact17 , 399-408 (2017).

6. Palombo, C. , et al. Large artery remodeling and dynamics following simulated microgravity by prolonged head-down tilt bed rest in humans.Biomed Res Int2015 , 342565 (2015).

7. Wieser, M. , et al. Cardiovascular control and stabilization via inclination and mobilization during bed rest.MedBiolEngComput52 , 53-64 (2014).

8. F?ldes, I., Rapcsák , M., Szilágyi, T. & Oganov, V.S. Effects of space flight on bone formation and resorption.ActaphysiologicaHungarica75 , 271-285 (1990).

9. Takata, S. & Yasui, N. Disuse osteoporosis.The journal of medicalinvestigation:JMI48 , 147-156 (2001).

10. Weivoda , M.M. & Oursler, M.J. Developments in sclerostin biology: regulation of gene expression, mechanisms of action, and physiological functions.CurrOsteoporosRep12 , 107-114 (2014).

11. Ferrer, B.L. , et al. Assessing the Efficacy of Romosozumab in Postmenopausal Osteoporosis: An Updated Systematic Review and Meta-analysis.Journal of clinicalrheumatology :practical reports on rheumatic & musculoskeletal diseases31 , e119-e127 (2025).

12. Lewiecki, E.M. , et al. A Phase III Randomized Placebo-Controlled Trial to Evaluate Efficacy and Safety of Romosozumab in Men With Osteoporosis.JClinEndocrinolMetab103 , 3183-3193 (2018).

13. Yuanyuan Yu 1 *, Luyao Wang 1 , Shuaijian Ni 1 , Dijie Li , Jin Liu, Hang Yin Chu, Ning Zhang, Meiheng Sun, Nanxi Li, Qing Ren, Zhenjian Zhuo , Chuanxin Zhong , Duoli Xie , Yongshu Li, Zong -Kang Zhang, Huarui Zhang, Mei Li, Zhenlin Zhang, Lin Chen, Xiaohua Pan, Weibo Xia, Shu Zhang, Aiping Lu*, Bao -Ting Zhang* & Ge Zhang*. Targeting loop3 of sclerostin preserves its cardiovascular protective action and promotes bone formation. Nature Communications 2022; 13: 4241 .

14. Luyao Wang 1 , Yuanyuan Yu 1 *, Shuaijian Ni 1 , Dijie Li 1 , Jin Liu, Duoli Xie , Hangyin Chu, Qing Ren, Chuanxin Zhong , Ning Zhang 5 , Nanxi Li, Meiheng Sun, Zong -Kang Zhang, Zhenjian Zhuo , Huarui Zhang, Shu Zhang, Mei Li, Weibo Xia, Zhenlin Zhang, Lin Chen, Peng Shang, Xiaohua Pan, Aiping Lu*, Bao -Ting Zhang * & Ge Zhang *. Therapeutic aptamer targeting sclerostin loop3 for promoting bone formation without increasing cardiovascular risk in osteogenesis imperfecta mice. Theranostics 2022; 12(13): 5645-5674.

15. Luyao Wang 1 *, Xiaohui Tao 1 , Ning Zhang 1 , Xin Yang 1 , Hewen Jiang 1 , Xiaofei Li, Shenghang Wang, Shijian Ding, Sifan Yu, Huarui Zhang, Yihao Zhang, Nanxi Li, Haitian Li, Zhanghao Li, Xiaoxin Wen, Meiheng Sun, Chuanxin Zhong , Jin Liu, Yuanyuan Yu, Xianghang Luo, Tao Zhang, Shu Zhang, Péter Ferdinandy , Yu Huang, Daqing Ma, Aiping Lu*, Baoting Zhang*, Ge Zhang*. Macrophagic sclerostin loop2-ApoER2 interaction required by sclerostin for cardiovascular protective action. Advanced Science 2026, 13(8).

16. Hewen Jiang 1 , Xiaohui Tao 1 , Sifan Yu 1 , Yihao Zhang 1 , Yuan Ma 1 , Nanxi Li, Shenghang Wang, Ning Zhang, Xin Yang, Shijian Ding, Chuanxin Zhong , Haitian Li, Zhanghao Li, Xiaoxin Wen, Huarui Zhang, Zefeng Chen, Meiheng Sun, Hang Luo, Meishen Ren, Chongguang Lei, Yuanyuan Yu, Jin Liu, Zongkang Zhang, Aiping Lu, Hui Sheng * , Dijie Li * , Luyao Wang * , Ge Zhang * , Bao -Ting Zhang * . Adipocytic sclerostin loop3-LRP4 interaction required by sclerostin to impair whole-body lipid and glucose metabolism . Nature communications 2026, 17(1): 1812 .

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