近日，在美國芝加哥舉辦的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會現(xiàn)場，布萊恩·沃爾平站在臺上，公布了一款胰腺癌新藥Ⅲ期臨床試驗的關(guān)鍵結(jié)果。他是美國丹娜·法伯癌癥研究所黑爾家族胰腺癌研究中心和胃腸道癌癥中心主任，也是這項試驗的主要研究者之一。

“使用這款藥的胰腺癌患者，中位總生存期為13.2個月，優(yōu)于化療組?！彼脑捯暨€未落，臺下掌聲就已響起。幾秒后，歡呼聲和口哨聲隨之響起。引發(fā)歡呼的這款口服新藥——達拉西布由美國制藥公司Revolution Medicines研發(fā)。該研究結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

那天，周軍也在會場。他是北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師、北京清華長庚醫(yī)院肝膽腫瘤科執(zhí)行主任。對于這款新藥，他的反應(yīng)相對平靜。

“它是一款好藥，但這不意味著能治愈?！敝苘娊战邮堋吨袊侣勚芸凡稍L時談道，這是胰腺癌領(lǐng)域里程碑式的研究。對一個長期缺少有效新藥的癌種來說，這樣的數(shù)據(jù)當(dāng)然值得高興；但如果把它講成“神藥”，甚至說成“攻克胰腺癌”，就離現(xiàn)實太遠了。

胰腺癌新藥Ⅲ期臨床試驗結(jié)果證明可以有效延長患者生存期。圖/路透

“具有里程碑意義”

周軍所說的“好藥”，首先在于“讓患者活得更久”。

胰腺癌被稱為“癌王”，是最致命的癌癥之一。國際癌癥研究機構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，2022年全球胰腺癌新發(fā)病例約51.10萬例，死亡約46.74萬例。國家癌癥中心公布的數(shù)據(jù)顯示，2022年中國新發(fā)胰腺癌約11.87萬例，死亡約10.63萬例。死亡人數(shù)幾乎追平疾病新發(fā)人數(shù)。

這項大型隨機全球多中心Ⅲ期臨床試驗，共納入500名轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者，覆蓋北美、歐洲等地6個國家的人群。胰腺導(dǎo)管腺癌是最常見的胰腺癌類型，占胰腺癌所有病例的80％以上。入組患者都已接受過一線化療，但病情仍在發(fā)展。

該研究采用開放標(biāo)簽設(shè)計，這意味著研究者和患者都知道治療方案。受試者被隨機分為兩組：試驗組248人接受達拉西布口服治療，對照組252人接受標(biāo)準(zhǔn)化療。

研究聚焦兩個核心問題：患者總體能活多久，病情能在多長時間內(nèi)不繼續(xù)惡化，前者叫總生存期，后者叫無進展生存期。

結(jié)果很清晰。試驗組與對照組的中位總生存期分別為13.2個月和6.7個月，中位無進展生存期分別為7.2個月和3.6個月。與化療相比，達拉西布使患者死亡風(fēng)險降低約60％。此外，腫瘤明顯縮小的比例從化療組的約11.2％提升到試驗組的約31.6％，延緩疼痛加重等方面也有改善。

周軍表示，胰腺癌此前也有其他上市藥物，但要么適用人群窄，要么生存獲益有限，并未真正改變大多數(shù)患者的治療格局?！斑@項臨床結(jié)果具有突破性?！敝袊芯啃歪t(yī)院學(xué)會胰腺疾病專業(yè)委員會主任委員、北京協(xié)和醫(yī)院基本外科教研室主任張?zhí)礁嬖V《中國新聞周刊》，對于已發(fā)生轉(zhuǎn)移、既往治療后仍在進展的胰腺癌患者，僅靠一種口服藥就能將生存期延長約6個月，結(jié)果令人鼓舞。因此，這款藥被視為近幾十年來胰腺癌領(lǐng)域最重要的進展之一。

周軍認(rèn)為，達拉西布是胰腺癌治療史上首個真正依靠單藥治療，給相對廣泛的患者人群帶來中位總生存期超過1年的靶向藥，具有里程碑意義。作為二線療法，疊加一線治療后，一部分晚期患者的總生存時間可能超過16個月。

這并不意味著它足夠完美。周軍注意到，達拉西布可能是目前大鼠肉瘤病毒（RAS）抑制劑中不良反應(yīng)相對較大的一款。研究中，該藥物的主要不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、口腔炎、惡心嘔吐等。據(jù)《紐約時報》報道，一些參與臨床試驗的患者表示，包括手指尖皸裂在內(nèi)的副作用非常嚴(yán)重。

撬動“不可成藥”靶點

達拉西布之所以備受關(guān)注，與它是一款RAS抑制劑密切相關(guān)。RAS基因家族主要成員包括KRAS、NRAS和HRAS，它們所編碼的蛋白質(zhì)在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。

約95％的胰腺癌患者都攜帶KRAS突變基因。KRAS基因負(fù)責(zé)指導(dǎo)細(xì)胞制造一種KRAS蛋白。正常情況下，KRAS蛋白像個精準(zhǔn)的開關(guān)：細(xì)胞需要分裂時短暫打開，傳遞信號后迅速關(guān)閉。但當(dāng)KRAS基因突變，這個開關(guān)就可能卡在“開”的位置，不斷向細(xì)胞下達生長指令。幾十年來，科學(xué)家一直在琢磨：如果能把這一開關(guān)關(guān)掉，就能制住胰腺癌。

但想關(guān)掉它，卻出奇地難。很多靶向藥發(fā)揮作用，通常要在蛋白表面找到一個“抓手”?？梢园堰@一過程想象成攀巖：攀巖者要在巖壁上找到裂縫或凸起，才能抓住、站穩(wěn)，再繼續(xù)發(fā)力。張?zhí)叫稳?，KRAS蛋白像一個表面光滑又油膩的圓球，幾乎沒有可以下手之處。正因如此，KRAS長期被稱為“不可成藥”靶點，這一領(lǐng)域甚至成了新藥研發(fā)的“墳場”。

2021年和2022年，兩款針對KRAS G12C突變亞型的抑制劑先后獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)，用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。這證明KRAS并非鐵板一塊，可以被撬動。但KRAS G12C突變在胰腺癌中只占1％—2％，解決不了大多數(shù)患者的治療問題。

達拉西布選擇了另一條路。它不直接去抓那個光滑的球，而是借助細(xì)胞內(nèi)一種蛋白，與活躍狀態(tài)的RAS蛋白結(jié)合，臨時造出一個“抓手”，讓藥物卡住異常開啟的信號開關(guān)，阻斷生長信號傳導(dǎo)。這使它成為一款泛RAS抑制劑，不再只盯著某一個很窄的突變位點。張?zhí)秸f：“這是研發(fā)思路上的一次重要變化?！?/p>

“不要神化這件事?！敝苘娬J(rèn)為，RAS靶點從“不可成藥”到能成藥，本質(zhì)上是醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展的水到渠成。另一個繞不開的現(xiàn)實是耐藥。靶向藥能壓住一條通路，但腫瘤細(xì)胞會進化，尋找新的逃逸路徑。“很多時候，這類藥物服用三五個月就耐藥了?！敝苘娬f。

在周軍看來，達拉西布的意義因此并不局限于單藥療效，更在于它為聯(lián)合治療提供了一個可依賴的基礎(chǔ)。如果RAS通路被按住，再與其他藥物聯(lián)用，就有可能將控制時間拉長到六個月甚至更久。張?zhí)教嵝?，隨著使用時間延長和用藥人群擴大，耐藥問題難以避免。未來研究者需進一步弄清耐藥發(fā)生在哪個環(huán)節(jié)，才能不斷研發(fā)出新的KRAS抑制劑。

周軍說，整個賽道迭代非常快，可能3至6個月就會出現(xiàn)新進展。新藥研發(fā)會努力追求療效更好、不良反應(yīng)更低、耐藥出現(xiàn)得更晚。在他看來，未來不排除會有更有效、更安全的新一代RAS抑制劑后來居上。

左圖：人體胰腺癌示意圖 圖/視覺中國

右上圖：胰腺癌細(xì)胞示意圖 圖/丹娜·法伯癌癥研究所網(wǎng)站

右下圖：顯微圖像顯示胰腺癌細(xì)胞核呈藍色，以球體形式生長并包裹在紅色膜中。圖/視覺中國

離中國患者有多遠？

ASCO會場的歡呼聲，很快傳到了患者和家屬那里。

社交平臺上，不少人開始詢問：國內(nèi)什么時候能用？今年5月1日，F(xiàn)DA宣布已批準(zhǔn)達拉西布“擴大使用范圍”，允許更多患者使用該藥物。據(jù)《華盛頓郵報》報道，這項擴大用藥計劃僅限于已接受過常規(guī)治療的胰腺癌患者。FDA已將這款藥列為最高優(yōu)先級審批對象，最早可能年內(nèi)獲批。

周軍理解患者急切用藥的心情。但他提醒，達拉西布還未正式上市，其臨床試驗入組經(jīng)過嚴(yán)格篩選，研究結(jié)果不能直接套用到所有真實世界的患者身上?；颊呦胗眠@類藥，要先做規(guī)范的基因檢測，確認(rèn)是否存在RAS突變；再由醫(yī)生綜合評估患者此前接受過哪些治療，腫瘤大小和擴散程度如何等。他舉例談道，如果腫瘤侵犯或貼近血管，藥物起效后腫瘤壞死，理論上可能引發(fā)大出血。

即使達拉西布未來在美國獲批，中國患者短期內(nèi)用上的難度仍然很大，最直接的障礙是費用。周軍判斷，新藥商業(yè)化早期，企業(yè)傾向先在高價市場回收成本，而非過早進入需大幅降價的市場。按美國創(chuàng)新藥定價水平，達拉西布使用6到8個月，花費可能超過100萬元。

費用之外，適用人群也需要明確。該研究中，91.8％的受試者攜帶RAS G12突變，其中RAS G12D和G12V突變?nèi)巳赫急葹?8.8％?！斑@款藥并非對所有類型胰腺癌患者都有療效?！敝苘娞嵝?，雖然研究設(shè)計上覆蓋了胰腺癌全人群，但對于一些相對少見的RAS突變亞型，能否獲得同樣程度的獲益，目前仍缺乏更詳細(xì)的數(shù)據(jù)。

中國患者不必只等一款進口藥。周軍透露，國內(nèi)已有數(shù)十種RAS抑制劑在同步研發(fā)，患者可能更快用上國產(chǎn)或中外合作研發(fā)的同類藥物。在他看來，其中一些療效可能接近達拉西布；另一些瞄準(zhǔn)更精準(zhǔn)的突變位點，未來在特定患者中的生存獲益不排除超越達拉西布。國內(nèi)已有KRAS G12D抑制劑藥物進入Ⅲ期臨床，若進展順利，預(yù)計明年有望上市。

張?zhí)揭沧⒁獾絿鴥?nèi)藥企快速跟進。他表示，達拉西布在眾多競爭者中脫穎而出，取得了顯著療效，對胰腺癌未來的治療格局影響較大。RAS抑制劑之外，免疫治療、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、腫瘤疫苗、細(xì)胞治療等也在探索。張?zhí)匠謽酚^態(tài)度：“過去我們對胰腺癌比較悲觀，未來胰腺癌的治療手段更加豐富，治療效果也將會明顯提升?！?/p>

發(fā)于2026.6.22總第1240期《中國新聞周刊》雜志

雜志標(biāo)題：“癌王”迎來新藥

作者：牛荷

（[email protected]）

編輯：杜瑋